KATPチャネルを標的とした新規パーキンソン病治療法の確立

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本研究では、１） amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用のメカニズム解明、2) パーキンソン病(PD)モデルマウスに対するamantadineを用いた行動薬理学的解析を行った。1) 申請者は、既存のPD治療薬であるamantadineの新規作用機序として、KATP (Kir6.1/Kir6.2) チャネルの閉口を介した細胞内Ca2+濃度上昇による神経細胞の興奮性亢進作用を見出した。この結果を踏まえ、amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用を介したCaM kinase IIの活性上昇のEC50が100uM前後であることを同定した。加えて、マウス線条体では、リン酸化CaM kinase IIαとドパミントランスポーターが相互作用していることを明らかとした。2) 野生型ならびにKir6.2欠損マウスに対してドパミン神経の細胞死を誘導する神経毒 MPTPを投与し、運動機能に関する行動薬理解析 (Rotarod task、Beam walk task)を行った。この解析により、野生型マウスではMPTPによって惹起された運動機能障害が確認されたが、Kir6.2欠損マウスでは異常は認められなかった。併せて、MPTP処置した野生型マウスで確認された運動機能障害は、amantadineの投与によって改善することを確認した。in vivo microdialysis法では、線条体のシナプス間隙におけるドパミン基礎遊離量がMPTP処置した野生型マウスでは有意に低下していたが、amantadineの投与によって改善することを明らかとした。今後は、amantadineによるドパミン神経伝達の増強効果にKATPチャネル閉口作用が関与しているかを検証する。