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KATPチャネルを標的とした新規パーキンソン病治療法の確立

建立针对KATP通道的帕金森病新疗法

基本信息

批准号：
21K15349
负责人：
稲垣良
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15349/
关键词：
パーキンソン病 KATPチャネルアマンタジン脳・神経薬理学 CaMKII

项目摘要

本研究では、１） amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用のメカニズム解明、2) パーキンソン病(PD)モデルマウスに対するamantadineを用いた行動薬理学的解析を行った。1) 申請者は、既存のPD治療薬であるamantadineの新規作用機序として、KATP (Kir6.1/Kir6.2) チャネルの閉口を介した細胞内Ca2+濃度上昇による神経細胞の興奮性亢進作用を見出した。この結果を踏まえ、amantadineによるKir6.2チャネル閉口作用を介したCaM kinase IIの活性上昇のEC50が100uM前後であることを同定した。加えて、マウス線条体では、リン酸化CaM kinase IIαとドパミントランスポーターが相互作用していることを明らかとした。2) 野生型ならびにKir6.2欠損マウスに対してドパミン神経の細胞死を誘導する神経毒 MPTPを投与し、運動機能に関する行動薬理解析 (Rotarod task、Beam walk task)を行った。この解析により、野生型マウスではMPTPによって惹起された運動機能障害が確認されたが、Kir6.2欠損マウスでは異常は認められなかった。併せて、MPTP処置した野生型マウスで確認された運動機能障害は、amantadineの投与によって改善することを確認した。in vivo microdialysis法では、線条体のシナプス間隙におけるドパミン基礎遊離量がMPTP処置した野生型マウスでは有意に低下していたが、amantadineの投与によって改善することを明らかとした。今後は、amantadineによるドパミン神経伝達の増強効果にKATPチャネル閉口作用が関与しているかを検証する。

This study includes: (1) the analysis of amantadine's action mechanism;(2) the analysis of amantadine's action mechanism. 1)The applicant responded to the existing PD therapy with amantadine and revealed a new mechanism of action, KATP (Kir6.1/Kir6.2), which mediates the increase in intracellular Ca2 + concentration and the excitatory hyperactivity of neurons. The results showed that the activity of CaM kinase II increased before and after the EC50 of amantadine and Kir6.2 of amantadine increased. CaM kinase IIα and CaM kinase IIα were added to the reaction mixture. 2)Wild-type Kir6.2 has been found to be deficient in protein and protein, which is responsible for the induction of neuronal cell death, the administration of neurotoxic MPTP, and the analysis of action mechanisms (Rotarod task, Beam walk task) related to motor function. This analysis shows that the MPTP is abnormal. And the wild type of MPTP treatment was confirmed to have motor dysfunction, amantadine and improvement. In vivo microanalysis method, the basic free amount of MPTP is intentionally reduced in the wild type, amantadine is intentionally reduced in the wild type and improved in the wild type. In the future, amantadine will be used to investigate the effects of KATP on the enhancement of brain function.