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ホスホイノシチドキナーゼによるシナプス小胞リサイクリング制御機構の解析

磷酸肌醇激酶突触小泡回收控制机制分析

基本信息

批准号：
18050005
负责人：
横関健昭
金额：
$ 3.84万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18050005/
关键词：
リン脂質シナプス小胞エンドサイトーシス

项目摘要

ホスファチジルイノシトール4,5-二リン酸(PIP2)を介するエンドサイトーシス機能の発現にはPIP2の時空的な産生調節が重要であり、この調節はPIP2産生酵素であるホスファチジルイノシトール4-リン酸5-キナーゼ(PIP5K)の活性制御機構に依存する。哺乳動物PIP5Kにはα,β,γが同定されている。申請者らは、PIP5Kγがクラスリン被覆アダプターのAP-2蛋白質複合体と特異的に相互作用し、顕著に活性化されることを見出した。申請者らはPIP5Kが低分子量G蛋白質のARF6と直接結合して活性化されることも示している。これらの知見は、PIP5Kγ,AP-2,ARF6の3者が蛋白質複合体を形成してクラスリン依存性エンドサイトーシスにおいて重要な役割を果たすことを強く示唆するものであった。平成18年度は、(a)PIP5KγはそのC末端26アミノ酸領域を介してAP-2のβ-アダプチンサブユニットのearドメインと結合して活性化されること、(b)この結合はPIP5KγのSer-645のリン酸化によって阻害されている、(c)海馬神経細胞内では、通常はPIP5Kγはリン酸化されて存在しAP-2とは結合していないが、脱分極刺激に伴い脱リン酸化され、AP-2との結合が引き起こされる、(d)海馬神経細胞にPIP5KγのC末端26アミノ酸領域を過剰発現させ、PIP5KγとAP-2の結合を阻害すると、脱分極刺激時に誘導されるシナプス小胞のエンドサイトーシスが阻害される、ことを示した。これゆえ、海馬神経細胞の脱分極刺激におけるシナプス小胞のエンドサイトーシスに、PIP5KγとAP-2の結合が中心的な役割を果たしていることを示す新奇の知見を明らかにした。

The regulation of PIP2 production in time and space is important for the development of PIP2 production enzyme function mediated by PIP2, which is dependent on the activity control mechanism of PIP2 production enzyme. Mammalian PIP5K α,β,γ are constant. The AP-2 protein complex and the specific interaction and activation of the PIP5 γ-coated protein were revealed. The applicant has demonstrated that PIP5 K binds directly to ARF6, a low molecular weight G protein. The protein complex is composed of three components: PIP5 Kγ,AP-2 and ARF6. In Heisei 18,(a)PIP5Kγ was detected in the C-terminal 26-amino acid domain,(b) PIP5Kγ was detected in the acid domain,(c) PIP5Kγ was detected in hippocampal neurons, and AP-2 was detected in the acid domain. Depolarization stimulation is accompanied by deacidification, AP-2 binding is induced,(d) PIP5 Kγ C-terminal 26-amino acid domain is over-developed in hippocampal neurons, PIP5 Kγ binding is inhibited, depolarization stimulation is induced by depolarization of cells, and (d) PIP5 Kγ C-terminal 26-amino acid domain is inhibited. The results show that the novel knowledge of the depolarization stimulation of hippocampal neurons and the binding center of PIP5Kγ and AP-2 are clear.