がん幹細胞のケミカルジェネティクスを指向する低酸素特異的蛍光バイオプローブの創製

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昨年に引き続き、固形がんの非侵襲的低酸素イメージングを目指して、低酸素標的化官能基として、ニトロ芳香環の低酸素特異的な還元活性化によるアルキル化作用に着目した分子設計を行った。まず、還元代謝トラップ型プローブについて本年度は特にin vivoでの体内動態の制御を目指した分子設計を行い、親水性とクリアランス向上のためにPEGリンカーの導入や糖修飾などを実施し種々の誘導体を合成した。その結果、親水性は向上し、低酸素培養細胞へのプローブの集積が認められた。現在マウスモデルによる体内導体について調べている。さらに、低酸素で還元活性化により特異的に近赤外蛍光を発するon/off機能を有する近赤外蛍光プローブの分子設計・合成について新たに検討した。その結果、p450還元酵素によるニトロ基の還元によって蛍光強度が変化するシアニン系色素及び、還元的脱保護によって蛍光を発するクマリンシアニンハイブリッド型色素など種々のプローブの合成に成功した。現在in vitroにおける低酸素特異性について検討している。さらにin vivoイメージングに向けてスケールアップ合成についても検討して、収率の向上を図った。また、分配係数などの脂溶性パラメーター、酸解離定数、分子軌道計算によるフロンティア軌道エネルギーによって見積もられる親電子性パラメーターなどの構造活性相関パラメーターの計測または計算を行った。以上のように候補物質の合成と、物理化学的データ解析がほぼ完了し、現在in vitro解析を実施中である。これらからさらに候補を絞り込んで、in vivoイメージング解析と体内動態についての検討を行う予定である。