Genomic damage and cancer cell death caused by reactive oxygen species

活性氧引起的基因组损伤和癌细胞死亡

• 批准号: 20013034
• 负责人: NAKABEPPU Yusaku
• 金额: $ 11.52万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013034/
• 关键词: 酸化ストレス; 8-オキソグアニン; プログラム細胞死; p53; MUTYH; 8-oxoguanine; MLH1; MSH2; 核DNA; ミトコンドリアDNA; (2)-ヒドロキシアデン; 細胞死; P53

8-Oxoguanine (8-oxoG) is one of the major oxidative base lesions in DNA or nucleotides, and is highly mutagenic because it can pair with adenine as well as cytosine. To minimize accumulation of 8-oxoG in mammalian genomes, MTH1 hydrolyzes 8-oxo-dGTP to 8-oxo-dGMP, and OGG1 excises 8-oxoG paired with cytosine in DNA, while MUTYH excises adenine inserted opposite 8-oxoG in template DNA during DNA replication and whose deficiency is known to cause MUTYH-associated familial adenomatous polyposis. We found that the buildup of 8-oxoG in nuclear or mitochondrial DNA initiates MUTYH-dependent cell death, and unveiled its regulatory mechanisms, thus demonstrating that the cell death is crucial for tumor suppression.

8-氧鸟嘌呤(8-oxoG)是DNA或核苷酸中主要的氧化碱基损伤之一，它既能与胞嘧啶配对，又能与腺嘌呤配对，具有很强的致突变性。为了最大限度地减少8-oxoG在哺乳动物基因组中的积累，MTH1将8-oxo-dGTP水解为8-oxo-dGMP，OGG1切除DNA中与胞嘧啶配对的8-oxoG，而MUTYH在DNA复制过程中切除插入模板DNA中与8-oxoG相反的腺嘌呤，其缺失被认为是导致MUTYH相关的家族性腺瘤性息肉病。我们发现，核或线粒体DNA中8-oxoG的积聚启动了MUTYH依赖的细胞死亡，并揭示了其调控机制，从而证明细胞死亡对肿瘤抑制至关重要。

项目成果

Apex2 is required for efficient somatic hypermutation but not for class switch recombination of immunoglobulin genes

• DOI: 10.1093/intimm/dxp061
• 发表时间: 2009-08-01
• 期刊: INTERNATIONAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Sabouri, Zahra;Okazaki, Il-mi;Honjo, Tasuku
• 通讯作者: Honjo, Tasuku

Base excision repair-mediated programmed cell death responsible for tumor suppression and neurodegeneration

碱基切除修复介导的程序性细胞死亡负责肿瘤抑制和神经退行性变

• 发表时间: 2009
• 作者: Yusaku Nakabeppu;Sugako Oka;Zijing Sheng;Daisuke Tsuchimo to;Kunihiko Sakumi
• 通讯作者: Kunihiko Sakumi

MUTYH is a potential mediator of p53 tumor suppression.

MUTYH 是 p53 肿瘤抑制的潜在介质。

• 发表时间: 2009
• 作者: S Oka;J J Leon-Incio;Y Nakabeppu
• 通讯作者: Y Nakabeppu

Impaired spermatogenesis and elevated spontaneous tumorigenesis in xeroderma pigmentosum group A gene (Xpa)-deficient mice.

着色性干皮病 A 组基因 (Xpa) 缺陷小鼠的精子发生受损，自发性肿瘤发生增加。

• 发表时间: 2008
• 期刊: DNA Repair 7
• 作者: Hironobu Nakane;Seiichi Hirota;Philip J. Brooks;Yusaku Nakabeppu;Yoshimichi Nakatsu;Yukihiko Kitamura;Yoshitake Nishimune;Akihiro Iino;Kiyoji Tanaka
• 通讯作者: Kiyoji Tanaka

OGG1/MTH1/MUTYH三重欠損マウスは遺伝性の異常形質を頻発するミューテータ・フェノタイプを示す

OGG1/MTH1/MUTYH 三重缺陷小鼠表现出具有频繁遗传异常特征的突变表型

• 发表时间: 2008
• 作者: 大野みずき;et al.
• 通讯作者: et al.