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がん幹細胞を規定するエピジェネティックな分子基盤を標的とした新規治療薬の開発

开发针对定义癌症干细胞的表观遗传分子基础的新治疗药物

基本信息

批准号：
20015051
负责人：
近藤豊
金额：
$ 6.91万
依托单位：
Aichi Cancer Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、がん組織の階層化に寄与すると考えられているがん幹細胞の維持・分化・増殖に関連したエピジェネティックな発現制御機構の解明と、その制御機構を標的とした新たながん治療薬の開発を目的として行った。がん細胞には様々なエピジェネティクス異常が蓄積している。このうちDNAメチル化は安定した可逆性に乏しい修飾であるのに対して、ヒストン修飾による遺伝子発現制御には可逆性が保たれている。今回の研究では、固形腫瘍が腫瘍内不均一性を示す背景に、がん幹細胞の存在と、可塑性のあるエピジェネティックな制御機構、特にヒストンH3リシン27トリメチル化(H3K27me3)が関与していると考え、脳腫瘍幹細胞(Glioma initiating cell, GIC)を樹立して、その分化に関わるエピジェネティクス機構の解明を試みた。GICの分化誘導は培養条件により可逆的であり、分化誘導時にはポリコームタンパクのひとつであるEZH2(H3K27メチル化酵素)の細胞内局在の変化に伴う、ゲノムワイドなH3K27me3修飾変化が認められた。shRNAもしくは3-Deazaneplanocin処理によりEZH2の活性を低下させると、GICの分化誘導の阻害と、NOD-scidマウスでの腫瘍形成能が著しく低下した。一方DNAメチル化の変化はGICの分化誘導過程では観察されなかった。可塑性を持ったがん細胞は、周囲環境に適応し増殖・浸潤すると考えられるが、その背景にはポリコームタンパク群によって誘導されるH3K27me3修飾による制御が重要な働きをしている可能性が示唆された。がん細胞の可塑性はがん組織の不均一性や多様性に関わり、腫瘍内に高い転移能・浸潤能を伴った細胞集団を形成することにつながる。がん細胞の可塑性を担うエピジェネティクス制御機構を標的とした治療薬の開発により、がん治療戦略の新しい展開が期待できると考える。

This study aims to investigate the relationship between the maintenance, differentiation and proliferation of stem cells and the development of new therapeutic mechanisms. The cell cycle is abnormal and accumulated. The DNA sequence is stable, reversible, and modified. The DNA sequence is stable, reversible, and modified. The DNA sequence is reversible. The present study is aimed at demonstrating the heterogeneity of tumor in solid tumors. The background of this study is the existence of stem cells, the plasticity of tumor growth control mechanisms, and the relationship between tumor initiation (H3K27me3) and differentiation. GIC differentiation is induced by reversible culture conditions, differentiation is induced by EZH2 (H3K27) enzyme, and the intracellular transformation of EZH2 (H3K27) enzyme is accompanied by H3K27me3 modification. shRNA-3-Deazaneplanocin treatment reduced the activity of EZH2, the inhibition of GIC differentiation, and the tumor formation of NOD-scid. The differentiation and differentiation of GIC were observed during DNA transformation. Plasticity is important for cell growth and infiltration in response to environmental conditions, and for the control of H3K27ME3 modifications in the background. The plasticity of cells is related to the heterogeneity and diversity of tissues, the high mobility and infiltration energy in tumors, and the formation of cell clusters. The development of therapeutic agents, the development of therapeutic strategies, and the development of novel therapeutic strategies are the targets of cellular plasticity.