GPCRヘテロ複合体による中枢シナプス可塑性の調整

GPCR 异质复合物对中枢突触可塑性的调节

基本信息

批准号：
20022025
负责人：
田端俊英
金额：
$ 5.12万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

小脳プルキンエ細胞(PC)の代謝型グルタミン酸受容体mGluR1はG_<q/11>タンパクシグナル系を活性化し、小脳LTDを誘導する。我々はPCのmGluR1がB型γアミノ酪酸受容体(GABA_BR)と複合体化していることを見出した。培養マウスPCを用いてmGluR1に共役する内向き陽イオン電流とイノシトール3リン酸受容体(IP_3R)介在性細胞内カルシウム放出を測定したところ、GABA_BRを活性化したときにmGluR1のグルタミン酸応答性が増強された。脳髄液に含まれる数十nMのGABAや数mMの細胞外Ca^<2+>を受容したGABA_BRはG_<i/o>タンパク非依存的にmGluR1のグルタミン酸感受性を亢進させ、LTDを促進することが示唆された。一方、抑制性介在ニューロンの高頻度発火時にみられるような数μMのGABAを受容したGABA_BRはG_<i/o>タンパク依存的にmGluR1シグナルおよびLTDを促進することが示唆された。高濃度リガンド受容時のGABA_BRはG_<i/o>タンパクβγサブユニットによるIP_3Rの増強を通じてmGluR1シグナルを変調していることが示唆された。マウス小脳にGABA_BRアゴニストを投与すると、Rota-rodタスク等の小脳LTD依存的運動学習が促進された。一方、発現系においてA1RがmGluR1と複合体化することを見出した。培養PCにおいては数十nMのアデノシンを受容したA1RがG_<i/o>タンパク非依存的にmGluR1のグルタミン酸応答を抑制した。A1Rアゴニストは小脳LTDの誘導を阻害した。この効果はmGluR1のリガンド親和性の変調によるものと考えられた。以上の結果は、中枢ニューロンにおいてGABA_BRとA1Rが双極性にmGluR1の機能を変調し、シナプス可塑性・学習を制御する可能性を示唆している。

小脑普林吉细胞（PC）中的代谢谷氨酸受体MGLUR1激活G_ <Q/11>蛋白质信号系统，并诱导Cerebellar Ltd。我们发现PC中的MGLUR1与B型γaminobutricAcid受体（GABA_BR）复合。当使用培养的小鼠PC测量了与MGLUR1和三磷酸肌磷酸1受体（IP_3R）介导的细胞内钙释放的细胞内阳离子电流时，当激活GABA_BR时，增强了MGLUR1的谷氨酸反应性。有人提出，GABA_BR在脑脊液中接受了几十个NM GABA和几个MM细胞外Ca^<2+>，增强了MGLUR1在G_ <i/o>蛋白质独立方式中的谷氨酸敏感性，从而促进了LTD。另一方面，在抑制性中间神经元的高频触发过程中，GABA_BR接收了几个μMGABA，它被认为以G_ <i/o>蛋白依赖性方式促进MGLUR1信号传导和LTD。据建议，高浓度配体接受的GABA_BR通过G_ <i/o>βγ亚基增强IP_3R来调节MGLUR1信号。 gaba_br激动剂对小鼠小脑的给药促进了小脑有限公司依赖性运动学习，例如rota-rod任务。另一方面，发现A1R在表达系统中与MGLUR1复合。在培养的PC中，A1R接受了几十nm的腺苷，以G_ <i/o>蛋白质无关的方式抑制了MGLUR1的谷氨酸反应。 A1R激动剂抑制了小脑有限公司的诱导。人们认为这种作用是由于MGLUR1的配体亲和力的调节所致。上述结果表明，GABA_BR和A1R可以双极化调节MGLUR1在中央神经元中的功能，从而控制突触可塑性和学习。