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GPCRヘテロ複合体による中枢シナプス可塑性の調整

GPCR 异质复合物对中枢突触可塑性的调节

基本信息

批准号：
20022025
负责人：
田端俊英
金额：
$ 5.12万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

小脳プルキンエ細胞(PC)の代謝型グルタミン酸受容体mGluR1はG_<q/11>タンパクシグナル系を活性化し、小脳LTDを誘導する。我々はPCのmGluR1がB型γアミノ酪酸受容体(GABA_BR)と複合体化していることを見出した。培養マウスPCを用いてmGluR1に共役する内向き陽イオン電流とイノシトール3リン酸受容体(IP_3R)介在性細胞内カルシウム放出を測定したところ、GABA_BRを活性化したときにmGluR1のグルタミン酸応答性が増強された。脳髄液に含まれる数十nMのGABAや数mMの細胞外Ca^<2+>を受容したGABA_BRはG_<i/o>タンパク非依存的にmGluR1のグルタミン酸感受性を亢進させ、LTDを促進することが示唆された。一方、抑制性介在ニューロンの高頻度発火時にみられるような数μMのGABAを受容したGABA_BRはG_<i/o>タンパク依存的にmGluR1シグナルおよびLTDを促進することが示唆された。高濃度リガンド受容時のGABA_BRはG_<i/o>タンパクβγサブユニットによるIP_3Rの増強を通じてmGluR1シグナルを変調していることが示唆された。マウス小脳にGABA_BRアゴニストを投与すると、Rota-rodタスク等の小脳LTD依存的運動学習が促進された。一方、発現系においてA1RがmGluR1と複合体化することを見出した。培養PCにおいては数十nMのアデノシンを受容したA1RがG_<i/o>タンパク非依存的にmGluR1のグルタミン酸応答を抑制した。A1Rアゴニストは小脳LTDの誘導を阻害した。この効果はmGluR1のリガンド親和性の変調によるものと考えられた。以上の結果は、中枢ニューロンにおいてGABA_BRとA1Rが双極性にmGluR1の機能を変調し、シナプス可塑性・学習を制御する可能性を示唆している。

The metabolic receptor mGluR1 in PC cells was activated and induced in G_(q/11) cells. I found that PC and mGluR1 were the B-type γ-butyric-receptor (GABA_BR) and the complex was formed. The activity of GABA_BR in the medium of IP_3R was increased by increasing the activity of IP_3R in the medium of PC. The extracellular Ca^<2+> in the solution containing tens of nM GABA and several mM GABA is sensitive to GABA_BR G_<i/o> and independent of mGluR1, which is sensitive to GABA. The inhibitory mediator is a promoter of the GABA receptor in the high frequency firing of the virus. GABA_BR at high concentrations was found to increase the IP_3R intensity through mGluR1. GABA_BR_ST_ST_T_T A party, the development system, A1R, mGluR1, and the complex. In culture, the expression of A1R and G_(i/o) is inhibited by the expression of mGluR1 and G_(i/o). A1R The result is that mGluR1 has a higher affinity than mGluR1. These results suggest the possibility of functional modulation, plasticity, and learning inhibition in the central nervous system, such as GABA_BR and A1R.