ストレス条件下における異常タンパク質隔離の分子機構

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タンパク質分解が滞つた状態では、変性タンパク質がユビキチン化され蓄積する。ユビキチン化されたタンパク質は潜在的な細胞毒性性をもつと考えられるため、その毒性から細胞ばどのようにして自身を守るかについて明らかにすることを目的として研究を行った。p62/SQSTM1は細胞内に顆粒状の構造体を構成し、それはシクエストソームやp62顆粒とよばれているが、その生物学的機能についてはよくわかっていない。本研究において、プロテアソーム阻害条件下でp62タンパク質がユビキチン化タンパク質を結合して、アグリソームの構成因子になることにより一時的にユビキチン化タンパク質を細胞質から隔離していることを、ライブセルイメージングとFRAPなどの方法により明らかにした。さらに、アアグリソームに取り込まれたp62タンパク質が、アグリソームの中でリン酸化を受け、ポリユビキチン鎖とより強力に結合できるようになることを見いだした。そのため、ポリユビキチン化タンパク質はp62とともに不溶性となり、アグリソームの中に隔離されると考えられる。リン酸化されたp62ガどのような機能をもっのかについて調べたところ、ポリユビキチン鎖との結合が強化されていることにより、シクエストソームが安定に存在できるようになり、シクエストソームが隔離膜に認識されることで、オートファジーによるユピキチン鎖タンパク質の分解を促進していることがわかった。これらの結果は、p62が異常タンパク質の隔離とそれに引き続く分解を担う、重要な役割を果たしていることを強く示唆するものである。