解毒・排出系の遺伝子多型に基づく薬剤応答・副作用の予測

基于解毒和排泄系统基因多态性预测药物反应和副作用

• 批准号: 15012240
• 负责人: 松崎 彰信
• 金额: $ 3.84万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15012240/
• 关键词: オーダーメード医療; ABCトランスポータ; 副作用; MRD遺伝子; MRP遺伝子; 白血病; 遺伝子多型

薬効および副作用発現の遺伝的背景を把握し、個人に最適化されたオーダーメード治療の確立により治療効果の向上や副作用の軽減が期待される。本研究では、排出系機構の実体であるABCトランスポータ遺伝子をモデル系とし、遺伝子多型に基づいた薬効および副作用の予測を行った。(1)遺伝子多型の収集を行った。MDR1遺伝子ではプロモーター領域6か所を含む8か所の多型を同定した。MRP2遺伝子ではエキソンに4か所、イントロンに6か所、プロモーター領域に10か所の多型を同定した。(2)MDR1およびMRP2遺伝子プロモーター領域の多型と遺伝子発現量に相関を見いだした。(3)小児急性リンパ性白血病患者において、MDR1およびMRP2遺伝子多型と既知の予後因子・治療効果・抗がん剤の副作用との関連について解析した。MDR1遺伝子多型-2352 G>Aについて白血病診断時年齢・メソトレキセート投与後の血清ビリルビン値との間に有意な相関を認めた。また、ディプロタイプ別の解析では、mRNA発現量が少ないディプロタイプほど予後が良い傾向にあり、ディプロタイプと予後との関連が示唆された。MRP2遺伝子においては、3972 C>T多型と白血病表面マーカー・メソトレキセート投与後の血清ビリルビン値との間に有意な相関を認めた。また本多型において、mRNA発現量が少ない変異型アレル(T)が、診断時白血球数<1万/μl(予後良好因子)と相関する傾向にあった。本研究で同定された多型にはこれまでに報告されていない多型がある一方、欧米人において報告された多型が日本人では同定できないなど、多型の頻度に人種差を考慮すべきことが明らかとなった。またABCトランスポータ遺伝子多型と発現量および薬物血中濃度の相関、さらに薬効や副作用発現などの臨床パラメーターとの関連を解析した報告はほとんどなく、小児白血病患児における検討は本研究が唯一のものである。

To understand the background of side effect development, to optimize the treatment, to establish the treatment effect and to reduce the side effect. In this study, we investigated the mechanism of the efflux system and the prediction of side effects. (1)A multi-type collection of seeds MDR1 gene is the same as MDR 2 gene. MRP2 gene has the same polytype as 4, 6, 10 (2)MDR1 and MRP2 gene expression patterns in the domain of polymorphism and gene expression are correlated. (3)Analysis of MDR1 and MRP2 genetic polymorphisms, known prognostic factors, therapeutic effects, side effects of anti-leukemia agents, and associations in patients with acute childhood leukemia MDR1 gene polymorphism-2352 G>A is a significant correlation between the age of leukemia diagnosis and the serum age of leukemia. The analysis of mRNA expression in different tissues indicates that there is a tendency for mRNA expression to decrease. MRP2 gene expression profile, 3972 C>T polytype, leukemia surface profile, serum profile, and time profile were identified. This polytype has a tendency to decrease the amount of mRNA expression, decrease the number of leukocytes at diagnosis, and decrease the number of leukocytes at diagnosis. In this study, the frequency of polytypes in Japanese is considered. This study is the only one to analyze the correlation between the occurrence of ABCs and blood concentrations, the occurrence of side effects, and the relationship between clinical symptoms and childhood leukemia.

项目成果

Konno, T., Ebihara, T, Wada, M, et al.: "Identification of Domains Participating in the Substrate Specificity of the Multidrug Resistance Proteins, MRP1 and MRP2."Journal of Biological Chemistry. 278. 22908-22917 (2003)

Konno, T.、Ebihara, T、Wada, M 等人：“参与多药耐药蛋白 MRP1 和 MRP2 底物特异性的结构域的鉴定”。《生物化学杂志》。

Suminoe A, Matsuzaki A, Hottori H, et al.: "Characteristic expression of apoptosis-associated genes in infant acute lymphoblastic leukemia : low Fas expression is an independent predictor for poor prognosis."Leukemia. 18. 365-368 (2004)

Suminoe A、Matsuzaki A、Hottori H 等人：“婴儿急性淋巴细胞白血病中凋亡相关基因的特征表达：低 Fas 表达是不良预后的独立预测因子。”白血病。

Koga Y, Matsuzaki A, Suminoe A, et al.: "Neutrophil-derived TNF-related apoptosis-inducing ligand(TRAIL) : a novel mechanism of anti-tumor effect by neutrophils"Cancer Research. 64. 1037-1043 (2004)

Koga Y、Matsuzaki A、Suminoe A 等人：“中性粒细胞衍生的 TNF 相关凋亡诱导配体（TRAIL）：中性粒细胞抗肿瘤作用的新机制”癌症研究。

Mochida, Y., Taguchi, K, Wada, M, et al.: "The role of P-glycoprotein in intestinal tumorigenesis : disruption of mdrla suppresses polyp formation in ApcMin/+ mice."Carcinogenesis. 24. 1219-1224 (2003)

Mochida, Y.、Taguchi, K、Wada, M 等人：“P-糖蛋白在肠道肿瘤发生中的作用：mdrla 的破坏抑制 ApcMin/ 小鼠中息肉的形成。”致癌作用。

Taniguchi, S., Mochida.Y, Wada, M, et al.: "Genetic polymorphism at the 5' regulatory region of MDR1 and its association with inter-individual variation of expression level in colon."Molecular Cancer Therapeutics. (in press).

Taniguchi, S.、Mochida.Y、Wada, M 等人：“MDR1 5 调控区的遗传多态性及其与结肠中表达水平的个体间变异的关联。”分子癌症治疗。