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ABCトランスポータ(CFTR)の成熟化・分解・形質膜移行を制御する分子複合体

控制 ABC 转运蛋白 (CFTR) 成熟、降解和质膜易位的分子复合物

基本信息

批准号：
18059025
负责人：
杉田誠
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18059025/
关键词：
CFTR 嚢胞性線維症シヤペロン ABCトランスポータシャペロン

项目摘要

CFTRは嚢胞性腺維症の原因遺伝子であり、508番目のフェニルアラニンを欠損する変異型CFTRを有する患者においては、細胎内のERでCFTRが異常分解され、結果として粘膜上皮細胞の腺腔側細胞膜にCFTR Cr-チャネルが存在しないために疾患が誘発される。本研究においては、CFTRに結合する分子複合体がいかに機能しCFTRの生成と分解を制御するか、その分子基盤を解明することを目的とした。Yeast two-hybri dsystemにより従来検出したCFTR R ドメインに接着する遺伝子ファミリー(the CFTR R-domain InteractingProtein(CRIP):CRIPl ・ CRIP2 ・ CRIP3)は、相同性が高くZinc Ring Fingerを有するC末端領域でCFTR Rドメインに結合し、中央部でシャペロン分子Hsc70と結合する。内在性にCFTRを発現するヒト唾液腺由来培養細胞(HSG細胞)、において、作製した抗体を用い内在性のCRIPsの発現量を比較すると、CRIP1とCRIP3に比較しCRIP2の発現量が多く観察された。CRIPlとCRIP3は成熟型CFTRの生成をそれぞれ促進的および抑制的に制御するが、CRIP2に関してはsiRNAを用いて内在性CRIP2の発現量を低下させた際および遺伝子導入によりCRIP2を過剰発現させた際の双方において、成熟型CFTRの生成は促進され、現時点でその分子機能を明らかにで貪ていない。完全長のCRIP1 ・ CRIP2 ・ CRIP3は核内もしくは核周囲領域に存在するが、ALLN感受性プロテアーゼにより切断修飾され、Zinc Ring Fingerを含みCFTRのRドメインに対する結合能を有するCRIPのC末端領域が細胞質に一過的に移行することが観察された。特に切断修飾されたCRIP3は細胞質に顕著に存在した。Zinc Ring Finger を介してCFTEのRドメインに結合するCRIP1 ・ CRIP2 ・ CRIP3は、切断修飾を受け細胞内局在を変化させながら、Hsc70を含む分子シャペロン複合体の中で、もしくはそれらとは独立して、成熟型CFtR生成を桔抗的および相補的に制御することが示唆された。

CFTR is the causative factor of ovarian cancer. CFTR is abnormal in ER of fetus. CFTR is abnormal in epithelial cells and glandular cell membrane. CFTR is the causative factor. The purpose of this study is to clarify the molecular structure of CFTR binding. Yeast two-hybri dsystem (the CFTR R-domain Interacting Protein (CRIP): CRIP1·CRIP2·CRIP3) has a high degree of identity with Zinc Ring Finger, C-terminal domain CFTR R-domain binding, central domain CFTR R-domain binding, Hsc70 binding. The expression of intrinsic CFTR in salivary gland-derived cultured cells (HSG cells), CRIP1 and CRIP3, and the expression of intrinsic CRIPs in the production of antibodies were compared. CRIP1 and CRIP3 mature CFTR production is both promoted and inhibited by siRNA, CRIP2 related siRNA is used, CRIP2 intrinsic CRIP2 production is reduced, CRIP2 is over-produced, CRIP3 mature CFTR production is promoted, and the molecular function of CRIP2 is clearly demonstrated. CRIP1·CRIP2·CRIP3: Complete length CRIP1·CRIP2·CRIP3: The presence of CRIP1 in the nuclear domain, ALLN receptivity CRIP1·CRIP2·CRIP3: ALLN receptivity CRIP1·CRIP3·CRIP3·CRIP1·CRIP2·CRIP3·CRIP1·CRIP3·CRIP1·CRIP2·CRIP3·CRIP1·CRIP1·CRIP3·CRIP1·CRIP2·CRIP3·CRIP1·CRIP2·CRIP3·CRIP3·CRIP1·CR CRIP3 is a cytoplasmic protein that is specifically modified. Zinc Ring Finger is a medium for CFTE R binding, CRIP1, CRIP2, CRIP3, cleavage modification, and intracellular regulation. Hsc70 is a molecule containing CFtR complex, and both independent and complementary forms of CFtR production are controlled.