ゲノムワイドな構造・機能分類によるG蛋白質共役型受容体の機能理解

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14年度の研究を発展させゲノムワイドに配列情報から、膜蛋白質の立体構造・機能情報で分類し、機能発現機構を理解することを目指し、以下の研究を行った。(1)各生物種ゲノムでGPCRを判別し、比較ゲノム解析を行ったところ、134種の細菌・数種の真生物においてGPCRは多細胞生物から急増し、生物種ごとに特有なファミリー分布をしていることを見出した。各生物種のGPCRの膜貫通ヘリックス領域につき、evolutional trace解析を行ったところ、特に第3ヘリックスの両末端部分と受容体内部の孔に向かう領域に、種を超えて保存される残基が見出された。(2)構造上の各ドメインの物理化学的特性と機能との相関性を体系化し、機能分類を目指した。クラスAでは特にGsと結合する受容体において膜貫通部分に出現するアミノ酸頻度、細胞内、外ループ長分布、結合リガンドの関係性に特徴的な性質を見出した。(3)GPCRのクラスAファミリーに特化して比較モデリングで立体構造を予測するための基礎研究と、構造予測プロトコールができている。この方法では、視覚ロドプシンの立体構造をテンプレートにし、隣接する膜貫通ヘリックス間の極性相互作用が保たれるように配列をアラインメントする。また、リガンドが指定されたときに、それが入る空間を自動的に抽出してエネルギー最適化をするものである。これにより、少なくともヒトGPCRの中で、75%以上を占めるクラスAファミリーを自動的、かつ大量に立体構造予測することが可能になった。