代謝型グルタミン酸受容体を介した神経可塑性の修飾機構とその生理的意義

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記憶・学習に深く関与する海馬では、イオン透過型と代謝型という複数種のグルタミン酸受容体を介してシナプス伝達が行われる。イオン透過型の一つであるNMDA受容体は、シナプス前細胞と後細胞の活動のcoincidence detectorとして、シナプス可塑性や学習行動に重要な役割を担う一方、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の役割には未だ不明な点が多い。これまでの研究成果によりLTPの誘導閾値の活動依存的調節が記憶・学習に重要である事が示唆されたので、このLTPの誘導閾値調節の分子機序をmGluRを介したメカニズムを中心に解析を行った。海馬スライスにおいてmGluR刺激によりLTPの誘導閾値が有意に下がることを見出した。mGluR刺激によってLTDが誘導されることは既に昨年報告してあることから、この現象は「LTDが起きると可塑性の誘導閾値が低下し、むしろLTPが誘導され易くなる」という、可塑性が可塑的に調節される(=メタ可塑性)現象にmGluRが関与することを示唆するものである。さらに海馬スライスを用いmGluR刺激により活性化するシグナル系を生化学的手法で解析したところ、NMDARのリン酸化が亢進することを見出した。NMDARサブユニットのリン酸化を阻止した遺伝子改変マウスでは、神経可塑性の誘導閾値調節機能が変化している傾向が見られ、ある種の学習行動にも変化が示された。これらの知見は)mGluR刺激の下流にNMDARのリン酸化があることを示唆し、可塑性誘導閾値調節機構の誘導にはmGluR刺激が、そして発現機構にはNMDARの機能修飾が関与している可能性を示唆するものである。現在はこれらの知見を発展させ、mGluRとNMDARのシグナル系の相互作用の可塑性における役割も合わせて検討することによって、より生理的条件下における可塑性誘導調節の機構解明を目指している。