代謝型グルタミン酸受容体を介した神経可塑性の修飾機構とその生理的意義

代谢型谷氨酸受体介导的神经可塑性修饰机制及其生理意义

基本信息

批准号：
15016035
负责人：
渡部文子
金额：
$ 1.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15016035/
关键词：
神経科学生理学シグナル伝達脳神経疾患痴呆

项目摘要

記憶・学習に深く関与する海馬では、イオン透過型と代謝型という複数種のグルタミン酸受容体を介してシナプス伝達が行われる。イオン透過型の一つであるNMDA受容体は、シナプス前細胞と後細胞の活動のcoincidence detectorとして、シナプス可塑性や学習行動に重要な役割を担う一方、代謝型グルタミン酸受容体(mGluR)の役割には未だ不明な点が多い。これまでの研究成果によりLTPの誘導閾値の活動依存的調節が記憶・学習に重要である事が示唆されたので、このLTPの誘導閾値調節の分子機序をmGluRを介したメカニズムを中心に解析を行った。海馬スライスにおいてmGluR刺激によりLTPの誘導閾値が有意に下がることを見出した。mGluR刺激によってLTDが誘導されることは既に昨年報告してあることから、この現象は「LTDが起きると可塑性の誘導閾値が低下し、むしろLTPが誘導され易くなる」という、可塑性が可塑的に調節される(=メタ可塑性)現象にmGluRが関与することを示唆するものである。さらに海馬スライスを用いmGluR刺激により活性化するシグナル系を生化学的手法で解析したところ、NMDARのリン酸化が亢進することを見出した。NMDARサブユニットのリン酸化を阻止した遺伝子改変マウスでは、神経可塑性の誘導閾値調節機能が変化している傾向が見られ、ある種の学習行動にも変化が示された。これらの知見は)mGluR刺激の下流にNMDARのリン酸化があることを示唆し、可塑性誘導閾値調節機構の誘導にはmGluR刺激が、そして発現機構にはNMDARの機能修飾が関与している可能性を示唆するものである。現在はこれらの知見を発展させ、mGluRとNMDARのシグナル系の相互作用の可塑性における役割も合わせて検討することによって、より生理的条件下における可塑性誘導調節の機構解明を目指している。

在深深参与记忆和学习的海马中，突触传播是通过多种谷氨酸受体，离子渗透性和代谢进行的。 NMDA受体是可渗透形式之一，在突触可塑性和学习行为中起重要作用，作为突触前和细胞后活性的巧合探测器，而许多未知数仍然扮演代谢性谷氨酸受体（MGLURS）的作用。先前的研究结果表明，LTP诱导阈值的活性依赖性调节对于记忆和学习很重要，因此我们分析了LTP诱导阈值的分子机制，主要是通过MGLUR介导的机制。我们发现MGLUR刺激显着降低了海马切片中LTP的诱导阈值。由于我们已经报道了LTD去年是由MGLUR刺激引起的，因此这种现象表明MGlur参与了塑料调节可塑性（=跨塑性）的现象，其中LTD发生在其中降低了可塑性的诱导阈值，而不是引起LTP的可能性。”此外，当使用海马切片使用生化方法分析通过MGLUR刺激激活的信号系统时，发现NMDAR磷酸化增加了。封闭NMDAR亚基的磷酸化的转基因小鼠往往改变了神经可塑性的阈值调节功能，并显示了某些类型的学习行为。这些发现表明，NMDAR磷酸化是mglur刺激的下游，这表明MGLUR刺激可能与诱导可塑性诱导的阈值调节机制有关，并且NMDAR的功能修饰可能与表达机制有关。目前，我们正在开发这些发现，并检查MGLUR和NMDAR信号系统之间相互作用在可塑性中的作用，从而阐明了在生理条件下可塑性诱导的调节的机制。