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代謝型グルタミン酸受容体による神経可塑性の閾値調節機構とその生理的意義

代谢型谷氨酸受体对神经可塑性的阈值调节机制及其生理意义

基本信息

批准号：
16015234
负责人：
渡部文子
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015234/
关键词：
神経科学神経可塑性脳神経疾患

项目摘要

記憶・学習に深く関与する海馬では、イオン透過型と代謝型という複数種のグルタミン酸受容体を介してシナプス伝達が行われる。シナプス伝達効率の長期増強(LTP)ではイオン透過型受容体のひとつであるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている一方、代謝型(mGluR)の役割には未だ不明な点が多い。われわれはmGluRの活性化は、可塑性の誘導閾値を下げることにより、LTPを誘導し易くする一方で、NMDARのチロシンリン酸化を亢進することを見出した。今までの研究成果により、可塑性の誘導閾値調節機能は記憶・学習行動とよく相関することが示唆されている。そこで可塑性誘導閾値調節におけるmGluRの役割を解析し、その下流因子のひとつとしてNMDARリン酸化の役割を掘り下げて検討した。また遺伝子改変マウスを用いた行動解析も行なうことにより、神経可塑性の誘導閾値調節の分子機構およびその生理的意義を、分子から個体レベルまで一貫して解明することを目指した。本年度の研究実績では、mGluRアゴニストDHPGを海馬スライスに投与すると長期抑圧現象が見られたが、その30分後に弱い刺激(プライミング刺激)を与えると、むしろLTPが誘導し易くなっていた。さらにDHPG処理により海馬スライスではp42MAPKとp38MAPKとが異なる時間経過で活性化する事が示され、またNMDARのサブユニットのひとつであるNR2Bのリン酸化が亢進していることも生化学的手法を用いて示された。さらに、NR2Bのリン酸化を阻止するような遺伝子改変マウスの解析を行った。このマウスでは情動に依存する学習行動の傷害が観察され、扁桃体におけるLTPの誘導が減弱していることが見出された。またパターン刺激によるLTPの誘導閾値調節機能が変化している傾向が見られた。これらの知見から、mGluR刺激の下流にNMDARのリン酸化があることが示され、可塑性誘導閾値調節機構の誘導にはmGluR刺激が、そして発現機構にはNMDARの機能修飾が関与している可能性が示唆された。

Memory and learning are closely related to the hippocampus, and the transmission and metabolism of multiple kinds of acid receptors are mediated by the transmission and metabolism of the hippocampus. The long-term increase in the rate of response (LTP) of NMDA receptor (NMDAR) is an important component of response, while the metabolic receptor (mGluR) is an unknown component. The activation threshold of mGluR, the induction threshold of plasticity, the induction threshold of LTP, and the activation threshold of NMDAR are all shown. The results of this study suggest that plasticity and induction threshold regulation function are related to memory, learning and action. The regulation of plasticity threshold value is discussed in detail below. The molecular mechanism for the regulation of the induction threshold of neuroplasticity and its physiological significance are indicated by the following: The results of this year's study showed that mGluR was induced by DHPG in hippocampus, and the long-term depression phenomenon was observed after 30 minutes. In addition, DHPG processing is associated with the activation of p42MAPK and p38MAPK in hippocampus, and the activation of NR2B in NMDAR is associated with the activation of p42 MAPK and p38 MAPK. The NR2B protein was detected by PCR. The effect of LTP on tonsil function was observed. LTP has a tendency to change its induction threshold regulation function due to the stimulation. This knowledge shows that the downstream of mGluR stimulation is related to the acidification of NMDAR, the induction of plasticity-inducing threshold regulating mechanisms is related to mGluR stimulation, and the discovery mechanism is related to the possibility of functional modification of NMDAR.