代謝型グルタミン酸受容体による神経可塑性の閾値調節機構とその生理的意義

代谢型谷氨酸受体对神经可塑性的阈值调节机制及其生理意义

基本信息

批准号：
16015234
负责人：
渡部文子
金额：
$ 2.3万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16015234/
关键词：
神経科学神経可塑性脳神経疾患

项目摘要

記憶・学習に深く関与する海馬では、イオン透過型と代謝型という複数種のグルタミン酸受容体を介してシナプス伝達が行われる。シナプス伝達効率の長期増強(LTP)ではイオン透過型受容体のひとつであるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている一方、代謝型(mGluR)の役割には未だ不明な点が多い。われわれはmGluRの活性化は、可塑性の誘導閾値を下げることにより、LTPを誘導し易くする一方で、NMDARのチロシンリン酸化を亢進することを見出した。今までの研究成果により、可塑性の誘導閾値調節機能は記憶・学習行動とよく相関することが示唆されている。そこで可塑性誘導閾値調節におけるmGluRの役割を解析し、その下流因子のひとつとしてNMDARリン酸化の役割を掘り下げて検討した。また遺伝子改変マウスを用いた行動解析も行なうことにより、神経可塑性の誘導閾値調節の分子機構およびその生理的意義を、分子から個体レベルまで一貫して解明することを目指した。本年度の研究実績では、mGluRアゴニストDHPGを海馬スライスに投与すると長期抑圧現象が見られたが、その30分後に弱い刺激(プライミング刺激)を与えると、むしろLTPが誘導し易くなっていた。さらにDHPG処理により海馬スライスではp42MAPKとp38MAPKとが異なる時間経過で活性化する事が示され、またNMDARのサブユニットのひとつであるNR2Bのリン酸化が亢進していることも生化学的手法を用いて示された。さらに、NR2Bのリン酸化を阻止するような遺伝子改変マウスの解析を行った。このマウスでは情動に依存する学習行動の傷害が観察され、扁桃体におけるLTPの誘導が減弱していることが見出された。またパターン刺激によるLTPの誘導閾値調節機能が変化している傾向が見られた。これらの知見から、mGluR刺激の下流にNMDARのリン酸化があることが示され、可塑性誘導閾値調節機構の誘導にはmGluR刺激が、そして発現機構にはNMDARの機能修飾が関与している可能性が示唆された。

在深深参与记忆和学习的海马中，突触传播是通过多种谷氨酸受体，离子渗透性和代谢进行的。虽然NMDA受体（NMDAR）是一个可渗透的受体之一，在长期增强突触传递效率（LTP）中起着重要作用，但关于代谢（MGLUR）的作用仍然有许多未知数。我们发现，MGLUR的激活通过降低可塑性的诱导阈值来促进NMDAR的酪氨酸磷酸化，同时促进LTP的诱导。先前的研究结果表明，调整可塑性诱导阈值的功能与记忆和学习行为高度相关。因此，我们分析了MGLUR在可塑性诱导的阈值调节中的作用，并深入研究了NMDAR磷酸化作为其下游因素之一的作用。此外，通过使用转基因小鼠进行行为分析，我们旨在始终阐明神经可塑性诱导阈值的分子机制和生理意义，从分子到个体水平。在今年的研究结果中，当将MGlur激动剂DHPG施用到海马切片时，观察到长期抑制作用，但是当30分钟后给出弱刺激（启动刺激）时，LTP更有可能诱导LTP。此外，已经表明，P42MAPK和P38MAPK通过DHPG在海马切片中的不同时间课程中激活，而NMDAR亚基之一的NR2B的磷酸化使用生物化学技术增加了。此外，分析了转基因的小鼠以阻断NR2B的磷酸化。在这只小鼠中观察到了情绪依赖的学习行为的伤害，发现杏仁核中的LTP诱导受到了减弱。此外，由于模式刺激的变化，它具有调整LTP的诱导阈值的功能趋势。这些发现表明，NMDAR磷酸化位于mglur刺激的下游，这表明MGLUR刺激可能参与了塑性诱导的阈值调节机制的诱导，并且NMDAR的功能修饰可能与表达机制有关。