Rasシグナルによる神経興奮性制御機構と神経可塑性における役割の解明

阐明Ras信号控制神经元兴奋性的机制及其在神经可塑性中的作用

• 批准号: 15700253
• 负责人: 渡部 文子
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15700253/
• 关键词: 神経科学; 神経可塑性; 脳神経疾患; 生理学; シグナル伝達; 痴呆

記憶・学習に深く関与する海馬において、シナプス伝達効率の長期増強(LTP)誘導には、グルタミン酸受容体のひとつであるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている。しかしながら、生体内ではどのような分子機序により、NMDARの機能が調節されるのかについては不明な点が多い。近年海馬においてRasがNMDAR機能修飾を介してLTPを制御している可能性が示唆されているが、その詳細な分子機序は未だ不明である。他の系ではRasの下流因子として、mitogen-activated protein kinase (MAPK)やphosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)などか知られているが、最近の報告ではMAPKやPI3KがLTPや記憶・学習に重要な役割を担うことが示唆されている。そこで、神経細胞においてもRasの下流因子としてMAPKとPI3KがLTPの誘導に関与している可能性を検討した。NMDA処理や高頻度刺激を与えた海馬切片においてはERKのリン酸化が有意に亢進したが、これはPI3K阻害剤であるLY294002やWortmanninによって抑えられた。しかしながらMAPKの上流因子であるMEKの阻害剤U0126やSL237で前処理した海馬切片では神経細胞の興奮性に依存する5Hz刺激によるLTPは減弱したが、興奮性制御に依存しない100Hz刺激では全く変化が見られなかった。他方PI3K阻害剤で前処理した海馬切片では、100Hz刺激、5Hz刺激によるLTPはともに減弱していた。これらの結果からLTP誘導におけるPI3Kの役割はMAPKの上流因子として以外にも、MAPK非依存的な調節機構にも関与していることが示唆された。一方、H-Rasの遺伝子欠損マウスの解析結果からRasの下流因子としてNMDA型グルタミン酸受容体のチロシンリン酸化が示唆されていたが、その詳細な分子機構や生理的意義は不明であった。そこでNR2Bのチロシン残基をフェニルアラニンに置換したノックインマウスを用いて検討した。このマウスでは情動に依存する学習行動の傷害が観察され、扁桃体におけるLTPの誘導が減弱していることが見出された。Ras-GRF欠損マウスでも扁桃体依存的学習行動や可塑性に障害が報告されていることから、Rasの扁桃体における役割が強く示唆された。

Memory and learning are deeply related to hippocampus, hippocampus, and long-term enhancement (LTP) induction. NMDA receptor (NMDAR) is an important part of brain function. The molecular mechanism of NMDAR in vivo is regulated by many unknown points. In recent years, the possibility of functional modification of hippocampus Ras and NMDAR has been demonstrated, and the detailed molecular mechanism has not been clarified. These factors include mitogen-activated protein kinase (MAPK), phosphotidylinositol-3-kinase (PI3K), MAPK, PI3K, LTP, memory and learning. To explore the possibility of down-regulation of Ras and MAPK in neurons. NMDA treatment and high frequency stimulation in hippocampal slices, ERK acidification, intentional hyperstimulation, PI3K inhibition, LY294002, Wortmannin inhibition MAPK up-regulation factor U0126 and SL237 were detected in hippocampal slices prior to treatment, and LTP was reduced in response to 5Hz stimulation. The PI3K resistance was reduced by 100Hz stimulation and 5Hz stimulation in hippocampal slices. The result is that LTP is induced by MAPK, and MAPK is independent of regulatory mechanisms. The analysis results of H-Ras gene deficiency show that the molecular mechanism and physiological significance of H-Ras gene deficiency are unknown. The NR2B residues are replaced by the NR2B residues. The effect of LTP on tonsil function was observed. Ras-GRF deficiency, tonsilla-dependent learning behavior, plasticity, impairment, reporting, and tonsilla-dependent learning behavior

项目成果

Watabe AM, O'Dell TJ.: "Age-related changes in theta frequency stimulation-induced long-term potentiation."Neurobiol. of Aging. 24(2). 267-272 (2003)

Watabe AM、ODell TJ.：“θ 频率刺激引起的长时程增强与年龄相关的变化。”Neurobiol。