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Rasシグナルによる神経興奮性制御機構と神経可塑性における役割の解明

阐明Ras信号控制神经元兴奋性的机制及其在神经可塑性中的作用

基本信息

批准号：
15700253
负责人：
渡部文子
金额：
$ 2.11万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15700253/
关键词：
神経科学神経可塑性脳神経疾患生理学シグナル伝達痴呆

项目摘要

記憶・学習に深く関与する海馬において、シナプス伝達効率の長期増強(LTP)誘導には、グルタミン酸受容体のひとつであるNMDA受容体(NMDAR)が重要な役割を果たすことが知られている。しかしながら、生体内ではどのような分子機序により、NMDARの機能が調節されるのかについては不明な点が多い。近年海馬においてRasがNMDAR機能修飾を介してLTPを制御している可能性が示唆されているが、その詳細な分子機序は未だ不明である。他の系ではRasの下流因子として、mitogen-activated protein kinase (MAPK)やphosphatidylinositol-3-kinase (PI3K)などか知られているが、最近の報告ではMAPKやPI3KがLTPや記憶・学習に重要な役割を担うことが示唆されている。そこで、神経細胞においてもRasの下流因子としてMAPKとPI3KがLTPの誘導に関与している可能性を検討した。NMDA処理や高頻度刺激を与えた海馬切片においてはERKのリン酸化が有意に亢進したが、これはPI3K阻害剤であるLY294002やWortmanninによって抑えられた。しかしながらMAPKの上流因子であるMEKの阻害剤U0126やSL237で前処理した海馬切片では神経細胞の興奮性に依存する5Hz刺激によるLTPは減弱したが、興奮性制御に依存しない100Hz刺激では全く変化が見られなかった。他方PI3K阻害剤で前処理した海馬切片では、100Hz刺激、5Hz刺激によるLTPはともに減弱していた。これらの結果からLTP誘導におけるPI3Kの役割はMAPKの上流因子として以外にも、MAPK非依存的な調節機構にも関与していることが示唆された。一方、H-Rasの遺伝子欠損マウスの解析結果からRasの下流因子としてNMDA型グルタミン酸受容体のチロシンリン酸化が示唆されていたが、その詳細な分子機構や生理的意義は不明であった。そこでNR2Bのチロシン残基をフェニルアラニンに置換したノックインマウスを用いて検討した。このマウスでは情動に依存する学習行動の傷害が観察され、扁桃体におけるLTPの誘導が減弱していることが見出された。Ras-GRF欠損マウスでも扁桃体依存的学習行動や可塑性に障害が報告されていることから、Rasの扁桃体における役割が強く示唆された。

The deep connection between memory and learning and the long-term enhancement (LTP) induction of long-term enhancement (LTP) by seahorse hippocampus and seahorse The important part of NMDAR is the NMDA receptor (NMDAR).しかしながら, in vivo ではどのようなmolecule machine sequence により, NMDAR の function がregulatory されるのかについてはunknown な点が多い. In recent years, the functional modification of NMDAR by Seahorse has been carried out, and the possibility of LTP control and control has been improved. Other downstream factors of Ras, mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) などか知られているが、 Recent report ではMAPKや PI3K がLTPやMemory・Learning is important なservice cut を聆ことがshows instructing されている.そこで、神経码においてもRasのDownstream factor としてMAPK とPI3K がLTP inducing に关 and している possibility を検 Discussion した. NMDA treatment and high-frequency stimulation of hippocampal slices and ERK acidification and hypersensitivity , PI3K inhibitor LY294002 Wortmannin PI3K inhibitor LY294002.しかしながらMAPK の upstream factor であるMEK の blocking agent U0126 やSL237 でPre-processing したhippocampus slice ではShen 経 cell のexcitability It depends on the 5Hz stimulation, and the LTP weakens, and the excitability control depends on the 100Hz stimulation, and it changes completely. Other PI3K inhibitors were used in pre-processing of hippocampal slices, stimulation at 100Hz, and LTP stimulation at 5Hz were attenuated.これらのRESULTS からLTP INDUCED におけるPI3K の伯 Cut はMAPK のUPFLOWING FACTOR としThe regulatory mechanism of NA and MAPK are independent of NA and MAPK. One side, H-Ras's legacy analysis result of H-Ras's downstream factor and NMDA type グルタミンAcid receptor acidification, molecular structure, and physiological significance are unknown. The そこでNR2B のチロシン residue をフェニルアラニンに replaced the したノックインマウスを with the いて検した.このマウスでは情动にdependence するlearn action のharm が看され, tonsil におけるLTP のinducing が weaken していることが见出された. Ras-GRF lacks tonsil-dependent learning action, plasticity, hindrance, report, and Ras-tonsil, which is dependent on learning and action.