活性型低酸素応答性転写因子HIF-1α遺伝子導入マウスの作製および解析

主动缺氧反应转录因子HIF-1α转基因小鼠的产生和分析

• 批准号: 15024247
• 负责人: 谷本 圭司
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15024247/
• 关键词: 遺伝子; 応用動物; 癌; ストレス; 発現制御; hypoxia; hypoxia-inducible factor-1; transgenic mice

hypoxia-inducible factor-1(HIF-1)は低酸素刺激に応答する転写因子で,癌組織の増殖・転移に重要な役割を果たしていると考えられている。本申請は,ヒトで見出された遺伝子型のHIF-1α(活性型HIF-1α)を遺伝子導入したマウスを作製し,癌の増殖・進展および転移能に与える遺伝子型の影響を明らかにしすることを目的とする。ヒト口腔扁平上皮癌検体を用いた解析の結果,P582SまたはA588Tのどちらかの遺伝子アリールを持つ患者(ヘテロ型)の腫瘍は,WT(ホモ型)のそれよりも有意に多くの腫瘍内血管を持つこと,初診時腫瘍径が大きいことを報告し,転写活性化能に違いが認められるHIF-1α遺伝子多型が腫瘍の増殖や進展に関与する可能性を示してきた。本年度までに,CMVプロモーターを用いた,FLAG標識ヒトHIF-1α野性型(WT)またはアミノ酸置換型(P582SおよびA588T)遺伝子発現ベクター導入BALB/cマウス3種,数系統のヘテロ型F2までの交配が進んでおり,現在,導入遺伝子数を揃えたホモ型の交配作製に取り組んでいる。導入ヒトHIF-1α遺伝子やHIF-1標的遺伝子の小腸,腎臓,脾臓などでの高発現が認められ,脾臓の腫大も観察されている。現在,組織および分子レベルでの詳細な解析が進行中である。

Hypoxia-inducible factor-1(HIF-1) is an important factor in response to hypoxia-inducible stimulation, and plays an important role in the proliferation and migration of cancer tissues. The present application shows that HIF-1 alpha (active HIF-1 alpha) gene expression is responsible for controlling the proliferation, progression, and migration of cancer. P582S was used to analyze A588T and A588T in patients with squamous cell carcinoma (OSCC), and WT was used to analyze the tumor size. HIF-1α gene polymorphism is associated with the growth and development of tumor cells. In the current year,CMV was introduced into BALB/c with 3 species of virus, F2 and F3, and the number of virus introduced into the wild type (WT) and the acid replacement type (P582S and A588T) was selected. High levels of HIF-1α protein and HIF-1 target protein were detected in small intestine, kidney and spleen. At present, the detailed analysis of the organization and molecular parameters is in progress.

项目成果

Shin-ichi Hayashi: "The expression and function of estrogen receptor a and β in human breast cancer and its clinical application."Endocrine- Related Cancer. 10. 193-202 (2003)

Shin-ichi Hayashi：“雌激素受体 a 和 β 在人类乳腺癌中的表达和功能及其临床应用。”内分泌相关癌症。10. 193-202 (2003)

Keiji Tanimoto: "Hypoxia-Inducible Factor-1α Polymorphisms Associated with Enhanced Transactivation Capacity, Implying Clinical Significance."Carcinogenesis. 24. 1779-1783 (2003)

Keiji Tanimoto：“缺氧诱导因子 1α 多态性与增强的反式激活能力相关，具有临床意义。”致癌作用。24。1779-1783 (2003)

Toshio Kuwai: "Mutation of the von Hippel-Lindau (VHL) gene in human colorectal carcinoma : Association with cytoplasmic accumulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1α."Cancer Science. 95. 149-153 (2004)

Toshio Kuwai：“人类结直肠癌中 von Hippel-Lindau (VHL) 基因的突变：与缺氧诱导因子 (HIF)-1α 的细胞质积累相关。”癌症科学 95. 149-153 (2004)。

Keiji Tanimoto: "Towards Molecular Medicine : Cancer Pharmacogenomics, Personalized Medicine, and Our Recent Approaches."Annals of Cancer Research and Therapy. 11. 61-72 (2003)

Keiji Tanimoto：“走向分子医学：癌症药物基因组学、个性化医学和我们最近的方法。”癌症研究和治疗年鉴。

Teresa Pereira: "Identification of Residues Critical for Regulation of Protein Stability and the Transactivation Function of the Hypoxia-Inducible Factor-1α by the von Hippel-Lindau Tumor Suppresor Gene Product."Journal of Biological Chemistry. 278. 6816-

Teresa Pereira：“通过 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制基因产物鉴定对调节蛋白质稳定性和缺氧诱导因子 1α 反式激活功能至关重要的残基。”生物化学杂志 278. 6816-。