放射線治療におけるNOラジカルによる放射線誘発Bystander効果の役割

NO自由基引起的旁观者效应在放疗中的作用

• 批准号: 15025228
• 负责人: 松本 英樹
• 金额: $ 2.88万
• 依托单位: 福井医科大学
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15025228/
• 关键词: 癌放射線治療; 癌温熱療法; p53; iNOS; NOラジカル; 放射線適応応答; 放射線誘発バイスタンダー効果

放射線治療において、その治療効果は放射線による直接的な癌細胞の致死効果と放射線に対する癌細胞の応答現象を介した間接的な致死効果(Bystander効果)の総和として現れてくると考えられる。我々は、変異型p53細胞においてのみ放射線照射及び加温により誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)の蓄積誘導が起こり、変異型p53細胞から放出されるNOラジカルが正常型p53細胞に作用して放射線及び温熱抵抗性を誘導することを見出した(Cancer Res., 59 : 3239-3244, 1999 ; Radiat. Res., 155, 387-396, 2001)。また分割照射すると、正常型p53細胞においてもiNOSの誘導が起こり、NOラジカル産生量の増大が認められた。本研究はNOラジカルによる放射線誘発Bystander効果の発現機構を解明すると共にNOラジカルの放射線治療効果への寄与について明らかにすることを目的とした。【材料と方法】1.細胞:ヒト神経膠芽腫細胞A-172(正常型p53保有)及びその変異型p53遺伝子導入細胞A-172/mp53を用いた。2.高線量率×線照射(急照射):線量率1Gy/minで総線量1〜5Gyを照射した。3.低線量率ガンマ線照射(緩照射):京都大学放射線生物研究センターの装置を用いて線量率0.001Gy/minで総線量1.5Gyを照射した。4.細胞生存率の測定:コロニー形成法により行った。5.iNOS、p53及びHdm2の蓄積誘導:ウェスタンブロット法により検討した。【結果】1.急照射された変異型p53細胞由来のNOラジカルを介したバイスタンダー効果による正常型p53細胞でのp53の蓄積誘導に緩照射は影響しなかったが、その衰退が促進された。このp53の衰退促進はHdm2の蓄積誘導及び活性化によることが示唆された。2.緩照射に引き続く急照射により正常型p53細胞においてもiNOSの蓄積誘導及びNOの放出が認められた。3.緩照射に引き続く急照射に対する正常型p53細胞の生存率は、急照射単独のそれに比べ有意に高く、放射線適応応答の一因がNOラジカルによる放射線誘発Bystander効果出あることが示唆された。

Treatment of radiotherapy に お い て, そ の unseen fruit は radiation に よ る direct な cancer cell death の unseen fruit と radiation に す seaborne る cancer の 応 phenomenon を interface し た indirect な death unseen fruit (Bystander unseen fruit) の 総 and と し て now れ て く る と exam え ら れ る. I 々 は, p53 cells - heteromorphosis に お い て の み heat radiation and び に よ り induction model a acidification smothering element synthesis enzyme (iNOS) の accumulation by inducing が こ り, p53 cells - heteromorphosis か ら release さ れ る NO ラ ジ カ ル が normal type p53 cells に し て radiation and warm resistance び を induced す る こ と を shows し た (Canc er Res., 59 : 3239-3244, 1999 ; Radiat. Res., 155, 387-396, 2001. ま た segmentation irradiation す る と, normal p53 cells に お い て も iNOS の inducing が こ り, NO ラ ジ カ discharge ル の raised large が recognize め ら れ た. This study は NO ラ ジ カ ル に よ る radiation induced 発 Bystander unseen fruit の 発 institutions now を interpret す る と に total NO ラ ジ カ ル の radiation therapy services fruit へ の send に つ い て Ming ら か に す る こ と を purpose と し た. 【 Materials と method 】1. Cells :ヒト gliomatous cell A-172(normal type p53 retained) and びそ <s:1> variant type p53 progeny 伝 are introduced into cell A-172/mp53を using を た た. 2. High line dose rate × line irradiation (rapid irradiation): Line dose rate 1Gy/minで総 line dose 1-5Gyを irradiation た た. 3. Low dose rate ガ ン マ irradiation (slow) : Kyoto university radiation biology research セ ン タ ー を の device with い て dose rate 0.001 Gy/min で 総 dose 1.5 Gy を irradiation し た. 4. Determination of cell survival rate :コロニ formation method によ for った. 5.iNOS, p53 and びHdm2 <s:1> accumulation induction :ウェスタ ブロット ブロット method によ 検 検 for た た. 【 results 】 1. Urgent irradiation さ れ た - different p53 cell origin の NO ラ ジ カ ル を interface し た バ イ ス タ ン ダ ー unseen fruit に よ る normal type p53 cells で の p53 accumulation induced の に slow light は influence し な か っ た が, そ の recession が promote さ れ た. The decline of <s:1> <s:1> p53 <e:1> promotes the accumulation induction of <s:1> Hdm2 <e:1> and the び activation による とが indicates された. 2. Slow light に lead き 続 く urgent irradiation に よ り normal type p53 cells に お い て も iNOS の induced accumulation and び NO の release が recognize め ら れ た. 3. The slow light に lead き 続 く urgent irradiation に す seaborne る は normal p53 の cellular survival, illuminate 単 alone の そ れ に higher than べ intentionally に く, radiation optimum 応 応 の a answer for が NO ラ ジ カ ル に よ る radiation induced 発 Bystander unseen fruit out あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

松本英樹, 小松賢志: "低線量・低線量率放射線による生物影響発現「放射線誘発バイスタンダー効果」(大西武雄 監修)"(株)アイプリコム. 44-51(94) (2003)

Hideki Matsumoto、Kenji Komatsu：“低剂量/低剂量率辐射引起的生物效应：‘辐射引起的旁观者效应’（大西武夫监督）”Ipricom Co., Ltd. 44-51(94) (2003)

Z.H.Jin, 他7名: "p53-independent thermosensitization by mitomycin C in human non-small cell lung cancer cells."Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.. (in press). (2004)

Z.H.Jin 和其他 7 人：“丝裂霉素 C 在人类非小细胞肺癌细胞中产生不依赖于 p53 的热敏化。”Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys..（出版中）。

H.Matsumoto, T.Ohnishi: "Indirect influences of radiation on unirradiated cells through irradiated cells"Biol.Sci.Space. 17・3. 257-258 (2003)

H.Matsumoto、T.Ohnishi：“辐射通过受照射细胞对未受照射细胞的间接影响”Biol.Sci.Space 17・3 257-258 (2003)。

A.Takahashi 他10名: "p53-dependent hyperthermic enhancement of tumour growth inhibition by X-ray or carbon-ion beam irradiation"Int.J.Hyperthermia. 19・2. 145-153 (2003)

A. Takahashi 等 10 人：“通过 X 射线或碳离子束照射对肿瘤生长抑制的 p53 依赖性热增强” Int. J. Hyperthermia 19・2 (2003)。

H.Nagasawa 他5名: "Antiangiogenic hypoxic cytotoxin TX-402 inhibits hypoxia-inducible factor 1 signaling pathway"Anticancer Res.. 23・6a. 4427-4434 (2003)

H. Nagasawa 等 5 人：“抗血管生成缺氧细胞毒素 TX-402 抑制缺氧诱导因子 1 信号通路”Anticancer Res. 23・6a (2003)。