前癌病変BMGから骨髄腫への進展に関わるホルモンDHEAの動態とその機能解析

癌前BMG向骨髓瘤进展过程中激素DHEA的动态和功能分析

基本信息

批准号：
15026211
负责人：
河野道生
金额：
$ 4.48万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15026211/
关键词：
骨髄腫良性M蛋白血症 DHEA IL-6 未熟型骨髄腫細胞 NF-kB PPAR

项目摘要

骨髄腫の前癌病変と考えられる良性M蛋白血症(BMG)は、骨髄腫の約10倍位存在し高齢者の約1〜3%に見出され、その内約10%は数年のうちに骨髄腫に進展してゆく。本研究では、BMGから骨髄腫へ進展するのを早期に検出できる指標を明らかにするものとして、加齢とともにその活性が低下する副腎皮質ホルモンDHEAに注目した。DHEAの骨髄腫細胞に対する作用を明らかにし、その変動の意義を解明する。骨髄腫の前癌病変である良性M蛋白血症(BMG)患者60例および既に骨髄腫に進展した症例180例につき、血清および骨髄中DHEA-S値、IL-6値および骨髄中の形質細胞亜群の動態を解析した。一部の症例の骨髄穿刺液から骨髄腫細胞亜群をセル・ソーターで分取した後、in vitro系でDHEAおよびDHEA-Sの増殖あるいはIL-6産生に及ぼす効果を検討した。血清および骨髄中のDHEA-S値は、骨髄腫および進展期のBMGで対照群および安定期のBMGに比して有意に低下していた。逆に、血清および骨髄中IL-6値は骨髄腫および進展期のBMGで有意に亢進していた。進展期のBMGでは、骨髄中の未熟型形質細胞の比率が有意に増加していた。DHEAおよびDHEA-Sは、in vitro系で骨髄腫細胞の増殖を直接的に抑制でき、しかも骨髄単核球細胞からのIL-6産生を有意に抑制した。更に、in vivo系においても、骨髄腫細胞の増殖を著明に抑制した。DHEAを骨髄腫細胞株U-266や骨髄ストローマ細胞株KM-102に作用させると、PPARβ遺伝子の発現が亢進し、次いでIkB発現が亢進し、結果としてNF-kB活性の抑制を引き起こした。従って、ホルモンDHEAの変動はBMGから骨髄腫への進展に関わる機構の一つを示しているものと考えられた。

良性M蛋白血症（BMG）被认为是骨髓瘤的癌性病变，比骨髓瘤多10倍，在大约1-3％的老年人中发现，其中约10％在几年内发展为骨髓瘤。在这项研究中，我们专注于肾上腺皮质激素DHEA，其活性随着年龄的增长而降低，作为可以检测到BMG早期检测到骨髓瘤的指标。我们将阐明DHEA对骨髓瘤细胞的影响，并阐明其变异的重要性。我们分析了60例良性M蛋白质血症（BMG）患者的血清和骨髓DHEA-S，IL-6和血浆细胞亚组的动力学，骨髓瘤的预癌病变，以及180例已经患有骨髓瘤的病例。在某些情况下，使用细胞分类器对骨髓抽吸流体的骨髓瘤细胞亚组进行分类后，研究了DHEA和DHEA-S对体外系统增殖或IL-6产生的影响。与对照和稳定的BMG相比，骨髓瘤和晚期BMG的血清和骨髓中的DHEA-S水平显着降低。相反，骨髓瘤和发育中的BMG的血清和骨髓IL-6水平显着升高。在发育期的BMG中，骨髓中未成熟的浆细胞的比例显着增加。 DHEA和DHEA-S能够直接抑制体外系统中骨髓瘤细胞的增殖，并显着抑制单核细胞骨髓瘤的IL-6产生。此外，在体内系统中，骨髓瘤细胞的增殖也被显着抑制。当DHEA在骨髓瘤细胞系U-266和骨髓瘤基质细胞系KM-102上作用时，PPARβ基因的表达增加，随后是IKB表达，导致NF-KB活性抑制。因此，人们认为激素DHEA的变化表明BMG发展为骨髓瘤的一种机制之一。