乳癌浸潤PD-1発現T細胞の特徴に基づくPD-1標的療法の効果予測

基于表达乳腺癌浸润PD-1的T细胞特征预测PD-1靶向治疗的疗效

• 批准号: 15K21087
• 负责人: 小林 志緒
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K21087/
• 关键词: PD-1; CXCL13; human

近年PD-1標的療法などの免疫チェックポイントに対する抗体療法の有効性が様々な癌において示される一方で無効例も存在するため、患者選択の基準となる効果予測因子の探索が求められている。PD-1標的療法は、腫瘍浸潤T細胞を活性化する事で癌に対する免疫応答を惹起し治療効果を発揮するがその標的となるPD-1発現T細胞については不明な点が多い。申請者は腫瘍に存在するPD-1発現CXCL13産生T細胞に着目し、この細胞へのPD-1標的療法の効果を検討し、腫瘍にこの細胞が多く存在する患者におけるPD-1標的療法の効果予測を行うことを目的とした。乳癌組織に浸潤するPD-1発現CXCL13産生T細胞はリンパ球の集積に関与していると考えられている。実際申請者が研究協力者より入手した新鮮乳癌患者腫瘍組織の解析を行ったところPD-1陽性CXCL13産生CD4陽性T細胞の浸潤が確認された。次にCXCL13産生CD4陽性T細胞がリンパ球集積能を持つか否かをin vitroにて検証したところ、T細胞、B細胞の集積が認められた。さらに、このCXCL13産生T細胞へのPD-1シグナルの影響を調べるため、CD4陽性T細胞のPD-1分子をshRNAにて用いノックダウンさせ、CXCL13産生細胞への分化、CXCL13産生能について検討を行った。PD-1分子のノックダウン後もCXCL13産生細胞への分化には差がなく、またCXCL13産生能についても差は認められなかった事より、PD-1シグナルはCXCL13産生細胞の機能に大きな影響を及ぼさない事が予測された。申請者の行った解析と過去の報告より、CXCL13産生CD4陽性T細胞は腫瘍内にリンパ球を集積する事により抗腫瘍活性を発揮していると考えられる。これらの細胞にはPD-1シグナルは大きな影響を及ぼさない可能性が申請者らの研究で示唆された。

Target therapy in recent years, PD - 1 な ど の immune チ ェ ッ ク ポ イ ン ト に す seaborne の る antibody therapy have sharper sex が others 々 な carcinoma に お い て in さ れ る side で exist without a working example も す る た め, patient sentaku の benchmark と な る unseen fruit to measure factor の explore め が o ら れ て い る. PD therapy - 1 mark を は, swollen sores infiltrating T cells activation す る matter で carcinoma に す seaborne る immune 応 answer を provoked し treatment services fruit を 発 swing す る が そ の mark と な 発 る PD - 1 T cells now に つ い て は が い more unknown な point. Applicants は swollen sores に exist す る 発 CXCL13 now produce PD - 1 T cells に mesh し, こ の cells へ の PD therapy - 1 mark の unseen fruit を beg し 検, swollen sores に こ が の cells exist many く す る patients に お け る PD therapy - 1 mark の unseen fruit line to measure を う こ と を purpose と し た. Breast cancer tissue に infiltrating す る 発 CXCL13 now produce PD - 1 T cells は リ ン パ ball の set product に masato and し て い る と exam え ら れ て い る. The clinical applicant が research collaborator よ よ よ obtained <s:1> た fresh breast cancer patient tumor tissue for <s:1> analysis を ったと ったと ろ ろPD-1 positive CXCL13 generating CD4-positive T cell <s:1> infiltration が confirmation された. Time に CXCL13 produce positive CD4 T cells が リ ン パ ball set product can を hold つ か no か を in vitro に て 検 card し た と こ ろ, T cells, B cells の set product が recognize め ら れ た. さ ら に, こ の CXCL13 produce T cells へ の PD - 1 シ グ ナ ル の influence を adjustable べ る た め molecules, a positive CD4 T cells の PD - 1 を shRNA に て in い ノ ッ ク ダ ウ ン さ せ, CXCL13 produce cells へ の differentiation, CXCL13 can produce に つ い て 検 line for を っ た. PD - 1 molecular の ノ ッ ク ダ ウ ン after も CXCL13 cells へ の differentiation に は poor が な く, ま た CXCL13 can produce に つ い て も poor は recognize め ら れ な か っ た matter よ り, PD - 1 シ グ ナ ル は CXCL13 produce cell の に big き な influence を and ぼ さ な が い things be さ れ た. Applicants の line っ た parsing と past の report よ り は swollen sores, a positive CXCL13 produce CD4 T cells within the に リ ン パ ball を set product す る matter に よ り swollen sores active resistance を 発 swing し て い る と exam え ら れ る. こ れ ら の cells に は PD - 1 シ グ ナ ル は big き な influence を and ぼ さ な い possibility が applicants ら で の research in stopping さ れ た.