分子標的治療薬が腎癌細胞のPD-L1発現に及ぼす影響とその機序の解明

阐明分子靶向治疗药物对肾癌细胞PD-L1表达的影响及机制

• 批准号: 16K20157
• 负责人: 平山 幸良
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Osaka City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16K20157/
• 关键词: everolimus; PD-L1; PD-1; renal cell carcinoma; RCC; 腎癌; 腫瘍免疫; 免疫チェックポイント

Everolimus(EVE)が癌細胞のPD-L1発現に与える影響を解析し、EVEと抗PD-L1抗体の単独及び併用療法の抗腫瘍効果について検討した。（１）ヒト(786-O)及びマウス (RENCA)腎癌細胞株をEVEで24-48時間treatしFCMでPD-L1発現量の変化について解析を行った。EVEはPD-L1の発現を濃度及び時間依存性に増強することがわかった。（２）RENCAを免疫正常BALB/cマウス皮下に移植し、①vehicle単独群②EVE単独群③抗PD-L1抗体単独群④エベロリムス+抗PD-L1抗体の併用療法群の抗腫瘍効果について検討した。EVEに抗PD-L1抗体を併用することでcontrol群、EVE単独群に比較して有意に抗腫瘍効果の増強を認めた。（３）摘出腫瘍についてKi67、TUNELで増殖能、アポトーシスを評価した。腫瘍増殖能はEVE単独群及びEVE+抗PD-L1抗体併用群でvehicle群に比較して有意に低下を認めた。腫瘍のアポトーシスについては抗PD-L1単独群及びEVE+抗PD-L1抗体併用群で有意に増加していた。（４）上記xenograft中の腫瘍浸潤リンパ球数について、免疫染色（CD3,CD8）で評価を行った。腫瘍浸潤リンパ球数については、CD3陽性細胞数及びCD3陽性細胞に対するCD8陽性細胞の割合も、抗PD-L1抗体単独群及びEVE+抗PD-L1抗体併用群で有意に増加していた。これらの結果よりエベロリムスは腎癌細胞のPD-L1発現を増強するがその一方で、エベロリムスに抗PD-L1抗体を併用することで腫瘍浸潤リンパ球が増え、抗腫瘍効果を増強することが示唆された。

Analysis of the effects of Everolimus(EVE) on PD-L1 expression in cancer cells, and evaluation of anti-tumor effects of EVE and anti-PD-L1 antibodies alone and in combination (1) EVE of renal cell carcinoma cell lines (786-O) and (RENCA) was 24-48 hours after treatment. EVE enhances the concentration and time dependence of PD-L1 discovery. (2) RENCA is an immunocompetent BALB/c antibody. Subcutaneous transplantation: (1) vehicle antibody group;(2) EVE antibody group;(3) anti-PD-L1 antibody group;(4) anti-tumor effect of combination therapy group of RENCA and anti-PD-L1 antibody. EVE anti-PD-L1 antibody combination between the control group, EVE alone group, and intentional anti-tumor effect increased recognition (3) Ki67, TUNEL's increased productivity, and support for tumor removal will be evaluated. EVE alone and EVE+ anti-PD-L1 antibody combination were compared with the vehicle population. The selection of anti-PD-L1 antibodies and EVE+ anti-PD-L1 antibody combinations was intentionally increased. (4) The number of tumor infiltrations in xenograft, immunostaining (CD3, CD8) and evaluation were recorded. The number of CD3-positive cells and CD8-positive cells, anti-PD-L1 antibody alone and EVE+ anti-PD-L1 antibody combination were increased intentionally. The results showed that PD-L1 expression in renal cell carcinoma cells was enhanced by anti-PD-L1 antibody in combination with tumor infiltration, tumor growth and anti-tumor effect.

项目成果

mTOR阻害剤everolimusと抗PD-L1抗体の併用療法による抗腫瘍効果

mTOR抑制剂依维莫司与抗PD-L1抗体联合治疗的抗肿瘤作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Kobayashi;E. Kakuda;M. Tanaka;Y. Morimoto;A. Egawa-Takata;T. Matsuzaki;S. Kimura;T. Ueda;Y. Yoshino;K. Nakajima;K.;角田守 松崎慎哉 田中佑典 高田友美 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正;八木麻未 上田豊 角田守 田中佑典 高田友美 松崎慎哉 小林栄仁 吉野潔 福井敬祐 伊藤ゆり 中山富雄 木村正;八木麻未 上田豊 高田友美 田中佑典 関根正幸 榎本隆之 大道正英 角俊幸 岡田英孝 万代昌紀 木村正 志村研太郎;平山幸良;平山幸良
• 通讯作者: 平山幸良

Anti-PD-L1 treatment enhances antitumor effect of everolimus in a mouse model of renal cell carcinoma.

• DOI: 10.1111/cas.13099
• 发表时间: 2016-12
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Hirayama Y;Gi M;Yamano S;Tachibana H;Okuno T;Tamada S;Nakatani T;Wanibuchi H
• 通讯作者: Wanibuchi H

mTOR阻害剤エベロリムスと抗PD-L1抗体の併用療法による抗腫瘍効果

mTOR抑制剂依维莫司与抗PD-L1抗体联合治疗的抗肿瘤作用

• 发表时间: 2016
• 作者: Kobayashi;E. Kakuda;M. Tanaka;Y. Morimoto;A. Egawa-Takata;T. Matsuzaki;S. Kimura;T. Ueda;Y. Yoshino;K. Nakajima;K.;角田守 松崎慎哉 田中佑典 高田友美 小林栄仁 上田豊 吉野潔 木村正;八木麻未 上田豊 角田守 田中佑典 高田友美 松崎慎哉 小林栄仁 吉野潔 福井敬祐 伊藤ゆり 中山富雄 木村正;八木麻未 上田豊 高田友美 田中佑典 関根正幸 榎本隆之 大道正英 角俊幸 岡田英孝 万代昌紀 木村正 志村研太郎;平山幸良
• 通讯作者: 平山幸良