Molekulargenetische Untersuchung zur Entstehung einer Entwicklungsstörung beim Menschen: Saethre-Chotzen Syndrom (Craniosynostose)

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Die in diesem Antrag beschriebenen Untersuchungen sollen einen Aufschluß über die Regulation des basischen Helix-Loop-Helix (bHLH)-Transkriptionsfaktorgens TWIST geben. Mutationen in der kodierenden Regeion von TWIST sind verantwortlich für das klinische Bild des Saethre-Chotzen Syndroms (SCS). Hauptmerkmale dieser autosomal-dominant vererbten Entwicklungsstörung sind neben dem frühen Verschluß der Schädelnähte (vornehmlich der Koronarnaht) Ptosis, niedriger Haaransatz und häutige Syndactylien zwischen dem 2. und 3. Finger bzw. Zeh. Von uns durchgeführte Untersuchungen zur Genregulation von TWIST zeigten, daß die im Promotorbereich (-800 bp vor Transkriptionsstart) gelegenen Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen nicht für die spezifische Aktivierung von TWIST verantwortlich sind. Auch geben eine Anzahl von Patienten mit chromosomalen Translokationen, die bis zu 250kb im 3'Bereich von TWIST gelegen sind und zum Krankheitsbild des SCS führen, einen Hinweis auf mögliche 3'gelegene regulatorische Elemente. Aus diesen Gründen ist es für uns von besonderem Interesse, weitere Untersuchungen zur Aufklärung dieser genregulatorischen Sequenzabschnitte durchzuführen. Zum einen soll über die Sequenzierung des TWIST homologen Bereiches im Modellorganismus Fugu rubripes (japanischer Kugelfisch) nach konservierten Sequenzabschnitten gesucht werden, die als Bindungsstellen für regulatorische Elemente in Frage kommen. Zum anderen soll die Frage geklärt werden, in welcher Weise TWIST in die Fibroblastenwachstumsfaktorrezeptor (FGFR)-Genkaskade eingebunden ist. Mutationen in den FGFR1, FGFR2 und FGFR3 Genen führen zu einem dem SCS phänotypisch verwandten Krankheitsbild. Die in diesem Antrag formulierten Untersuchungen werden einen wesentlichen Beitrag zum besseren Verständnis der molekularen Vorgänge während der Schädelentwicklung und Gliedmaßenentwicklung liefern.