Mode of action of imidazolines as Insulin-secretagogues

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Einige Vertreter aus der neu definierten Wirkstoffgruppe der Imidazoline steigern die Insulinsekretion. Die Art der Sekretionssteigerung unterscheidet sich von derjenigen der Sulfonylharnstoffe, den gegenwärtig meist verwendeten oralen Antidiabetika. Die maximal erreichbare Sekretionsrate übertrifft diejenige der Sulfonylharnstoffe, wohingegen die Sekretionssteigerung in Gegenwart von substimulatorischen Glucosekonzentrationen geringer ist. Diese Eigenschaften machen Imidazoline interessant als potentielle orale Antidiabetika. Die zugrunde liegenden Mechanismen sollen in dem beantragten Versuchsvorhaben charakterisiert werden.1) Es soll geklärt werden, ob die durch Imidazoline bewirkte Sekretionssteigerung nur auf einem Schluß des ATP-abhängigen K+ Kanals (KATP Kanals) und dementsprechend auf einem depolarisationsinduzierten Ca2+ Einstrom in die B-Zelle beruht, oder ob Wirkungen, die in der Signalkaskade distal des Ca2+ Einstroms lokalisiert sind, wesentlichen Anteil am sekretionssteigernden Effekt haben. 2) Die begonnene Charakterisierung der Wirkungen von Imidazolinen auf den KATP Kanal der B-Zelle soll fortgeführt werden. Hier ist zu klären, ob es bezüglich des Schlusses des KATP Kanals nicht nur agonistische, sondern auch partial-agonistische und (partial)-antagonistische Imidazoline gibt. Die Frage, in welcher Beziehung der Imidazolinrezeptor zum KATP Kanal steht, soll durch Expression des KATP Kanals in einer Zelle, deren Wildtyp diesen Kanal nicht enthält, bearbeitet werden.