t(11;17) positive akute Promyelozytenleukämie: Histon Deacetylase Rekrutierung und "retinoic acid" Resistenz

t(11;17) 阳性急性早幼粒细胞白血病：组蛋白脱乙酰酶募集和视黄酸抵抗

• 批准号: 5172106
• 负责人: Privatdozent Dr. Martin Ruthardt
• 金额: --
• 依托单位: Division of Cancer and Genetics
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2003-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5172106?language=en
• 关键词: 11; 17; positive; akute; Promyelozytenleuk

Die Akute Promyelozytenleukämie (APL) ist ein gut charakterisierter Untertyp der akuten myeloischen Leukämie. Die spezifischen Translokationen t(15;17) oder t(11;17) werden für die Induktion des leukämischen Phänotyps verantwortlich gemacht. T(15;17) positive APL Patienten erreichen durch Behandlung mit all-Trans Retinoic Acid t(-RA) in 90% der Fälle eine Vollremission. Patienten mit t(11;17) sprechen auf diese Behandlung nicht an. Bei beiden Translokationen wird der gleiche Anteil des Retinoic Acid Receptor alpha (RARa) mit dem jeweiligen Translokationspartner PML oder PLZF fusioniert, so daß eine ähnliche Antwort auf t-RA zu erwarten wäre. Wildtyp RARa ist ein Liganden-abhängiger Transkriptionsfaktor, dessen Aktivität von der Rekrutierung der Histon Deacetylaseaktivität mittels Co-Repressoren, wie N-CoR und SMRT gesteuert wird. Die Rekrutierung der HDac1 Aktivität durch RARa ist Liganden-abhängig, d.h. sie wird durch die Bindung von RARa an t-RA aufgelöst, wodurch die Transkription der t-RA Zielgene freigegeben wird. Auch die verstärkte t-RA Sensitivität der t(15;17)(PML/RARa) positiven APL Blasten wird über diesen RARa vermittelten Mechanismus gesteuert. Im t(11;17) Translokationsprodukt PLZF/RARa rekrutiert auch der PLZF Anteil HDac1 Aktivität über die Bindung an die Co-Repressoren. Da diese Bindung im Gegensatz zu der an den RARa Anteil Liganden-unabhängig ist, bleiben die t-RA Zielgene der Transkription unzugänglich, auch wenn t-RA an den RARa Anteil gebunden ist. Dadurch sind die t(11;17) positiven APL-Blasten t-RA gegenüber refraktär. Ziel ist es die Beziehung zwischen Struktur und biologischer Aktivität des t(11;17) Translokationsproduktes PLZF/RARa mittels Deletionsmutanten, die unter der Kontrolle eines induzierbaren Promotors in U937 Zellen exprimiert werden, zu untersuchen. Es soll der direkte Zusammenhang zwischen Rekrutierung der Histon Deacetylase 1 und Ansprechen auf die Behandlung mit t-RA in APL Patienten mit t(15;17) und t(11;17) aufgeklärt werden.

急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓系白血病的一个典型特征。Die spezifischen Translokationen t（15;17）or der t（11;17）韦尔登für die Induktion des leukämischen Phänotyps verantwortlich gemacht. T（15;17）阳性APL患者经全反式维甲酸（-RA）治疗后90%缓解。病人在手术中没有（11;17）呼吸。在转译过程中，视黄酸受体α（RARa）与转译伙伴PML或PLZF融合，从而使Antwort在转译RA中发挥作用。野生型RAR α是一种配体-抑制剂，可通过联合抑制剂（如N-CoR和SMRT）抑制希斯顿脱乙酰酶的活性。Die Rekrutierung der HDac1 Aktivität durch RAR ist Liganden-abhängig，d.h.她会通过RARa和t-RA的结合，将t-RA的Zielgene转移到freigeben。也可通过t（15;17）（PML/RARa）阳性APL激发的t-RA敏感性来验证RARa的机制。Im t（11;17）PLZF/RAR翻译产品也需要PLZF Anteil HDac 1活动，包括绑定和共同抑制。当这些绑定在RARa Anteil Liganden-unabhängig上时，可以将Transkription的Zielgene绑定到RARa Anteil上，也可以将RARa Anteil绑定到RARa Anteil上。数据显示，APL-Blasten t-RA呈（11;17）阳性。这是（11;17）PLZF/RAR转化产物的结构和生物活性的差异，在U937 Zellen表现出韦尔登的启动子控制下缺失。结论：在t（15;17）和t（11;17）增强韦尔登白血病患者中，应用希斯顿去乙酰化酶1和促肾上腺皮质激素直接调节t-RA的治疗效果。