Rolle der Herabregulation von mitogen-aktivierbaren Proteinkinasen (MAPKs) für die Inhibition der Invasion von Hals- und Kopfplattenepithelkarzinomen (HNSCC)

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Die 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Hals- und Kopfplattenepithelkarzinom (HNSCC, stage 3 bzw. 4) liegt seit etwa 30 Jahren bei nur 30%. Regionale Metastasen bzw. lokoregionale Rezidive, die die Tumorinvasion von extracellulären Matrixbarrieren durch von Tumorzellen produzierte Proteasen zur Voraussetzung haben, sind häufige Todesursachen. Die Prävention dieser Komplikationen könnte durch die Inhibierung der Invasivität solcher Tumoren bewerkstelligt werden. Ein solcher therapeutischer Ansatz setzt allerdings zunächst die Charaktersierung der regulierenden Mechanismen der Hals- und Kopftumorinvasion voraus. Die Ergebnisse meiner bisherigen Arbeit zeigen, daß die Inhibierung der konstitutiv aktiven MAPKinase (mitogen activated protein kinase) ERK-1 zu einer Reduktion der Expression der Proteasen u-PA (urokinase type plasminogen activator) und MMP-9 (matrix metalloprotease 9) und als Konsequenz zur Inhibierung der in-vitro und in-vivo Invasivität einer Mundbodenkarzinomzellinie (UM-SCC-1) führt. Diese Reduktion war allerdings nur partiell, was auf einen alternativen Regulationsmechanismus hindeutet. Ein solcher Mechanismus könnte in der konstitutiven Aktivität einer zweiten MAPKinase liegen. Ein Kandidat hierfür ist die Proteinkinase p38, deren Aktivierung zu einer Überexpression der Protease MMP-9 und als Konsequenz zu einer Zunahme der in-vitro Invasivität führt. Ausgehend von diesen Überlegungen hat das beantragte Projekt zum Ziel, einen solchen alternativen Regulationsmechanismus zu charakterisieren dessen zusätzliche Ausschaltung zu einer deutlichen Verstärkung eines antiinvasiven Effektes führt. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen deshalb folgende drei Teilprojekte durchgeführt werden: Den funktionellen Zusammenhang zwischen einer möglicherweise konstitutiven Aktivität der p38 Proteinkinase und der Expression der Proteasen MMP-9 und u-PA sowie der in-vitro Invasivität von HNSCC-Zellinien zu untersuchen. Dann den Nachweis zu erbringen, daß ein spezifischer p38-Inhibitor (SB 203580) zu einer Reduktion der MMP-9 Expression und Invasivität von HNSCC's in der Nacktmaus führt. Schließlich die Erprobung der Kombination der ERK- und p38-MAPK-Inhibitoren SB203580 und PD 098059 in-vitro und in-vivo.