Rolle der Herabregulation von mitogen-aktivierbaren Proteinkinasen (MAPKs) für die Inhibition der Invasion von Hals- und Kopfplattenepithelkarzinomen (HNSCC)

丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）下调在抑制颈头鳞状细胞癌（HNSCC）侵袭中的作用

• 批准号: 5177006
• 负责人: Professor Dr. Christian Simon
• 金额: --
• 依托单位: Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1998-12-31 至 2002-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5177006?language=en
• 关键词: Rolle; der; Herabregulation; von; mitogen

Die 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Hals- und Kopfplattenepithelkarzinom (HNSCC, stage 3 bzw. 4) liegt seit etwa 30 Jahren bei nur 30%. Regionale Metastasen bzw. lokoregionale Rezidive, die die Tumorinvasion von extracellulären Matrixbarrieren durch von Tumorzellen produzierte Proteasen zur Voraussetzung haben, sind häufige Todesursachen. Die Prävention dieser Komplikationen könnte durch die Inhibierung der Invasivität solcher Tumoren bewerkstelligt werden. Ein solcher therapeutischer Ansatz setzt allerdings zunächst die Charaktersierung der regulierenden Mechanismen der Hals- und Kopftumorinvasion voraus. Die Ergebnisse meiner bisherigen Arbeit zeigen, daß die Inhibierung der konstitutiv aktiven MAPKinase (mitogen activated protein kinase) ERK-1 zu einer Reduktion der Expression der Proteasen u-PA (urokinase type plasminogen activator) und MMP-9 (matrix metalloprotease 9) und als Konsequenz zur Inhibierung der in-vitro und in-vivo Invasivität einer Mundbodenkarzinomzellinie (UM-SCC-1) führt. Diese Reduktion war allerdings nur partiell, was auf einen alternativen Regulationsmechanismus hindeutet. Ein solcher Mechanismus könnte in der konstitutiven Aktivität einer zweiten MAPKinase liegen. Ein Kandidat hierfür ist die Proteinkinase p38, deren Aktivierung zu einer Überexpression der Protease MMP-9 und als Konsequenz zu einer Zunahme der in-vitro Invasivität führt. Ausgehend von diesen Überlegungen hat das beantragte Projekt zum Ziel, einen solchen alternativen Regulationsmechanismus zu charakterisieren dessen zusätzliche Ausschaltung zu einer deutlichen Verstärkung eines antiinvasiven Effektes führt. Im Rahmen des beantragten Projektes sollen deshalb folgende drei Teilprojekte durchgeführt werden: Den funktionellen Zusammenhang zwischen einer möglicherweise konstitutiven Aktivität der p38 Proteinkinase und der Expression der Proteasen MMP-9 und u-PA sowie der in-vitro Invasivität von HNSCC-Zellinien zu untersuchen. Dann den Nachweis zu erbringen, daß ein spezifischer p38-Inhibitor (SB 203580) zu einer Reduktion der MMP-9 Expression und Invasivität von HNSCC's in der Nacktmaus führt. Schließlich die Erprobung der Kombination der ERK- und p38-MAPK-Inhibitoren SB203580 und PD 098059 in-vitro und in-vivo.

Die 5-Jahresüberlebensrate von Patienten mit fortgeschrittenem Hals- und Kopfplattenepithelkarzinom（HNSCC，stage 3 bzw. 4)30年来只有30%。Regionale Metastasen bzw.局部反应，肿瘤侵袭细胞外基质屏障，通过肿瘤细胞产生蛋白质促进细胞外基质的生长，这是一个非常重要的过程。预防措施是通过抑制入侵来实现的，因为入侵者受到韦尔登。一种独特的治疗方法可以使Hals-和Kopftumorinvasion voraus的调节机制的特征更加明显。结果表明，抑制MAPK激酶（mitogen activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶）ERK-1可降低尿激酶型纤溶酶原激活剂（u-PA）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达，并可抑制UM-SCC-1的体外和体内侵袭。这场裁员战只不过是一场局部性的裁员，它是一种替代性的监管机制。Ein solcher Mechanismus könnte in der konstitutiven Aktivität einer zweiten MAP Kinase liegen. Ein Kandidat hierfür ist die Proteinkinase p38，deren Aktivierung zu einer Überexpression der Protease MMP-9 und als Konsequenz zu einer Zunahme der in vitro Invasivität führt.为了避免这种错误，Ziel项目的预算，一种替代性的监管机制，以使德国的医疗机构具有抗侵袭的效果。通过韦尔登治疗的三个临床项目的研究表明，p38蛋白激酶的活性、MMP-9和u-PA蛋白的表达是影响神经干细胞体外侵袭的重要因素。在Nachweis zu erbringen，使用特定的p38-Inhibitor（SB 203580）zu einer Reduktion der MMP-9 Expression und Invasivität von HNSCC's in der Nacktmaus führt。Schließlich对ERK-和p38-MAPK-抑制剂SB 203580和PD 098059的体外和体内组合进行了验证。