Molecular Mechanisms of Presenilin Function

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Ungefähr 10% der Alzheimerfälle treten genetisch vererbt auf. Mutationen in den Genen für das b-Amyloid Precursor Protein, Presenilin (PS) -1 und PS2 verursachen eine erhöhte Produktion der 42 Aminosäure langen pathogenen Form des Amyloid b-Peptides und eine Deletion des PS1 Gens führt zu einer Inhibition der Ab Produktion. PS Proteine haben daher eine Schlüsselfunktion bei der Entstehung von Ab auch bei den weitaus häufigeren (mehr als 90%) sporadischen Alzheimerfällen. PS Proteine werden proteolytisch prozessiert und die entstehenden Fragmente bilden einen stabilen Komplex. Wir wollen nun herausfinden, ob die proteolytische Prozessierung der PS Proteine für deren pathologische Funktion (bei der Ab Entstehung) bzw. deren biologischen Funktion (z.B. im NOTCH Signal Transfer) benötigt wird. Hierzu werden wir Mutationen konstruieren, welche die Prozessierung unterbinden. In Kombination mit und ohne Alzheimer assoziierten Mutationen werden wir dann in Zellkultur den Effekt auf die Ab Produktion untersuchen. Weiterhin werden wir die Möglichkeit prüfen, daß Presenilins selbst proteolytische Aktivität haben. Parallel werden entsprechende cDNA Konstrukte in einer Caenorhabditis elegans Mutante (mit einem Defekt im endogenen PS-homologen Gen) bzw. in Mäusen mit einem deletiertem PS1 Gen auf deren Möglichkeit den entsprechenden Phänotyp zu heilen, untersucht. Wir hoffen mit diesen Experimenten einen neuen Ansatzpunkt zur Inhibition der Ab Bildung, und damit zur Verhinderung der Alzheimer Erkrankung zu finden.