Reduktion der Amyloid-Plaque Akkumulation durch mikrogliale Neprilysin-Expression in einem transgenen Mausmodell der Alzheimer Pathologie

阿尔茨海默氏症是一种神经退行性疾病，伴有微胶质细胞激活。通过淀粉样蛋白β-肽的聚集和淀粉样蛋白斑块中的降解以及细胞内缠结中的Tau蛋白降解，可获得较好的效果。淀粉样蛋白-肽是阿尔茨海默病的预防和治疗的一种最佳药物。淀粉样斑块形成的研究或斑块蛋白水解的研究。通过金属蛋白酶脑啡肽酶使阿尔茨海默病的治疗/预防变得现实。Mikroglia-Zellen在ZNS中具有免疫反应和吞噬Zellen的作用，并伴有淀粉样斑块，因此可以通过这种途径直接诱导蛋白酶的降解，从而导致韦尔登的病理学改变。在我们的研究中，韦尔登将微胶质细胞中的氨降解金属蛋白酶（Neprilysin; NEP）。为了研究NEP在微神经胶质细胞中的表达，韦尔登将在Knochenmarkszellen（KMZ）中建立一个表达系统。KMZ，monozytäre Vorläuferzellen der Mikroglia-Zelllinie，韦尔登isoliert und kultiviert. Mit Hilfe逆转录病毒将NEP-cDNA与一个标记物（绿色荧光蛋白：GFP）结合在基因组中。只有在一种能够使阿尔茨海默病患者韦尔登的转基因模型中才能使Zellen发生转化。KMZ移植后的第二天，细胞迁移并分化为小胶质细胞。NEP-GFP表达的微胶质细胞-Zellen通过Neprilysin的作用直接与淀粉样斑块结合并与斑块结合。

Alzheimer ist eine neurodegenerative altersabhängige Gehirnerkrankung, die mit mikroglialer Aktivierung assoziiert ist. Sie wird hervorgerufen durch die Aggregation des Amyloid ß -Peptids (Aß ) und dessen Ablagerung in Amyloid-Plaques und von Tau in intrazellulären Tangles. Das Amyloid ß -Peptid ist ein besonders geeingetes therapeutisches Ziel zur Prävention und zur Heilung der Alzheimer`schen Krankheit. Verhinderung der Amyloid-Plaque- Bildung oder aber der gezielte proteolytische Abbau der Plaques bzw. deren Vorstufen (Aß -Protofibrillen) durch die Metalloproteinase Neprilysin stellen realistische Möglichkeiten für eine Therapie/Prophylaxe der Alzheimer-Erkrankung dar. Aktivierte Mikroglia-Zellen sind als immunreaktive und phagozytierende Zellen im ZNS eng mit Amyloid-Plaques assoziiert, so dass durch dieses Vehikel die Aß -degradierende Protease direkt zu den pathologischen Ablagerungen dirigiert werden kann. In unserem Ansatz werden wir die Aß -degradierende Metalloprotease (Neprilysin; NEP) in Mikroglia exprimieren. Um eine Expression von NEP in Mikroglia-Zellen zu erreichen, werden wir ein kürlich etabliertes Expressionssystem in Knochenmarkszellen (KMZ) einsetzen. KMZ, monozytäre Vorläuferzellen der Mikroglia-Zelllinie, werden isoliert und kultiviert. Mit Hilfe eines Retrovirus wird die NEP-cDNA zusammen mit einem Marker (green fluorescent protein: GFP) in das Genom integriert. Dergestalt transformierte Zellen sollen dann in ein schon etabliertes transgenes Mausmodell der Alzheimer-Erkrankung transplantiert werden. Ein Teil der transplantierten KMZ wird in das Gehirn migrieren und dort zu Mikroglia differenzieren. Die NEP-GFP exprimierenden Mikroglia-Zellen sollten direkt mit Amyloid-Plaques assoziieren und den Plaque-Abbau durch Neprilysin bewirken.