Reduktion der Amyloid-Plaque Akkumulation durch mikrogliale Neprilysin-Expression in einem transgenen Mausmodell der Alzheimer Pathologie

阿尔茨海默病转基因小鼠模型中小胶质细胞脑啡肽酶表达减少淀粉样斑块积累

• 批准号: 5455241
• 负责人: Professor Dr. Christian Haass
• 金额: --
• 依托单位: Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2004-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5455241?language=en
• 关键词: Reduktion; der; Amyloid; Plaque; Akkumulation

Alzheimer ist eine neurodegenerative altersabhängige Gehirnerkrankung, die mit mikroglialer Aktivierung assoziiert ist. Sie wird hervorgerufen durch die Aggregation des Amyloid ß -Peptids (Aß ) und dessen Ablagerung in Amyloid-Plaques und von Tau in intrazellulären Tangles. Das Amyloid ß -Peptid ist ein besonders geeingetes therapeutisches Ziel zur Prävention und zur Heilung der Alzheimer`schen Krankheit. Verhinderung der Amyloid-Plaque- Bildung oder aber der gezielte proteolytische Abbau der Plaques bzw. deren Vorstufen (Aß -Protofibrillen) durch die Metalloproteinase Neprilysin stellen realistische Möglichkeiten für eine Therapie/Prophylaxe der Alzheimer-Erkrankung dar. Aktivierte Mikroglia-Zellen sind als immunreaktive und phagozytierende Zellen im ZNS eng mit Amyloid-Plaques assoziiert, so dass durch dieses Vehikel die Aß -degradierende Protease direkt zu den pathologischen Ablagerungen dirigiert werden kann. In unserem Ansatz werden wir die Aß -degradierende Metalloprotease (Neprilysin; NEP) in Mikroglia exprimieren. Um eine Expression von NEP in Mikroglia-Zellen zu erreichen, werden wir ein kürlich etabliertes Expressionssystem in Knochenmarkszellen (KMZ) einsetzen. KMZ, monozytäre Vorläuferzellen der Mikroglia-Zelllinie, werden isoliert und kultiviert. Mit Hilfe eines Retrovirus wird die NEP-cDNA zusammen mit einem Marker (green fluorescent protein: GFP) in das Genom integriert. Dergestalt transformierte Zellen sollen dann in ein schon etabliertes transgenes Mausmodell der Alzheimer-Erkrankung transplantiert werden. Ein Teil der transplantierten KMZ wird in das Gehirn migrieren und dort zu Mikroglia differenzieren. Die NEP-GFP exprimierenden Mikroglia-Zellen sollten direkt mit Amyloid-Plaques assoziieren und den Plaque-Abbau durch Neprilysin bewirken.

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病的改变，是一种神经退行性疾病，是一种神经退行性疾病，是一种神经退行性疾病。 Sie wird hervorgerufen durch die 淀粉样β-肽 (Aß) 的聚集和淀粉样蛋白斑块和细胞内缠结中 von Tau 的破坏。淀粉样蛋白β-肽是预防和治疗阿尔茨海默病的最佳治疗方法。淀粉样蛋白斑块的培养或蛋白水解酶 Abbau der Plaques bzw。 deren Vorstufen (Aß -Protofibrillen) 是金属蛋白酶脑啡肽酶的有效成分，可用于阿尔茨海默病的治疗/预防。激活 Mikroglia-Zellen 的作用是在 ZNS 中激活 Zellen 的免疫反应和吞噬作用，并与淀粉样斑块相关，因此可以直接使用 Aß 降解蛋白酶来进行病理学攻击。在 Unserem Ansatz werden wir die Aß -degradierende 金属蛋白酶（脑啡肽酶；NEP）中，存在于 Mikroglia exprimieren 中。 Mikroglia-Zellen zu erreichen 中的 NEP 表达，在 Knochenmarkszellen (KMZ) einsetzen 中的 kürlich etabliertes 表达系统中进行。 KMZ，是 Mikroglia-Zelllinie 的单一品种，是孤立的和多文化的。 Mit Hilfe eines 逆转录病毒与 NEP-cDNA 结合在一起，在基因组中集成了标记（绿色荧光蛋白：GFP）。 Dergestalt Transierte Zellen Sollen dann 在 ein schon etabliertes 转基因 Mausmodell der 阿尔茨海默病移植手术中。 KMZ 移植的主要目的是在移植和移植方面与 Mikroglia 有所不同。 Mikroglia-Zellen 的 NEP-GFP 实验直接与淀粉样蛋白斑块的关联和脑啡肽酶作用下的斑块 Abbau 的作用。