Molekulare Biologie und Pathologische Funktion von alpha-Synuclein bei der familiär vererbten Parkinson Erkrankung

α-突触核蛋白在家族性帕金森病中的分子生物学和病理功能

• 批准号: 5142482
• 负责人: Professor Dr. Christian Haass
• 金额: --
• 依托单位: Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 1998
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 1997-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5142482?language=en
• 关键词: Molekulare; Biologie; und; Pathologische; Funktion

Neben der Alzheimererkrankung ist der Morbus Parkinson die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Untersuchungen der familiär vererbten Parkinson-Erkrankung zeigten, daß autosomal dominante Mutationen im a-Synuklein(aS)-Gen vorliegen können. Wir haben in der ersten Förderungsperiode aS in menschlichen Zellen und im Gehirn der Maus exprimiert. Wir fanden, daß aS in vivo an Ser129 phosphoryliert werden kann. Die verantwortlichen Phosphotransferasen waren Casein-Kinasen und/oder G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinasen. Im Nager- und Human-Hirn wurden aS und das nahe verwandte bS in Synaptosomen gefunden. Pan-neuronale und dopaminerge Überexpression von humanem aS (Wild-Typ [wt] sowie Parkinson-assoziierte Mutationen) in Mäusen führte in Analogie zu menschlichen Synukleinopathien zu einer selektiven Akkumulation des transgenen aS in Zellkörpern und Neuriten. Synukleinopathie war biochemisch nachweisbar (das transgene aS war unlöslich in Detergens und resistent gegenüber Proteinase K). Allerdings bildeten sich keine fibrillären, ubiquitinylierten aS-Ablagerungen durch die Expression des aS-Proteins allein. Basierend auf diesen Erkenntnissen wollen wir nun die Entstehung der Ultrastruktur von Lewy-Körpern in vivo und in vitro untersuchen. Neueste klinische Entdeckungen werden beigezogen: Einfluß von S129-Phosphorylierung (aS in Lewy-Körpern in S129-hyperphosphoryliert); Einfluß von Amyloid-Keimen (familiäre Alzheimer-Patienten und Down-Syndrom-Patienten zeigen vermehrt Lewy-Körper); Einfluß von oxidativem Streß (oxidative Veränderungen sind im Parkinson-Hirn dokumentiert). Hierzu werden wir den Einfluß der Phosphorylierung von aS an Ser129 auf dessen Aggregationsneigung in vitro und in vivo (Zellkultur, Caenorhabditis elegans und transgene Mäuse) analysieren. Parallel wollen wir den Einfluß von Amyloid-Pathologie sowie oxidativem Streß (ins Mausmodell eingeführt durch Superoxid-Dismutase-Mutationen) auf die Aggregation von aS in transgenen Mäusen untersuchen. Wir hoffen aus diesen Experimenten Einblicke in die molekularen Mechanismen der Entstehung von Lewy-Körpern und deren Rolle bei der Parkinson-Erkrankung zu gewinnen.

阿尔茨海默病的发生是由帕金森病引起的神经退行性疾病。帕金森病是一种常见的常染色体显性突变，是一种突触核蛋白 (AS) 突变。我们将在 der ersten Förderungsperiode as in menschlichen Zellen 和 im Gehirn der Maus exprimiert 中进行操作。 Wir fanden，daß as 体内 Ser129 磷酸化 werden kann。 Die verantwortlichen Phosphotransferasen waren Casein-Kinasen 和/或 G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinasen。我是突触体领域的 Nager- und Human-Hirn wurden as S und das nahe verwandte bS。泛神经元和多巴胺超表达 von humanem aS（野生型 [wt] 帕金森相关突变）在 Mäusen führte 中的 Analogie zu menschlichen Synukleinopathien zu einer selektiven Akkumulation des transgenen aS in Zellkörpern 和 Neuriten。突触核蛋白病战争生物化学 nachweisbar（转基因作为洗涤剂和抗性蛋白酶 K 中的战争）。过敏现象与原纤维一样，在 aS-蛋白表达中泛素化。 Basierend auf diesen Erkenntnissen wellen wir nun die Entstehung der Ultrastruktur von Lewy-Körpern in vivo and in vivo undersuchen. Neueste klinische Entdeckungen werden beigezogen: Einfluß von S129-Phosphorylierung (as in Lewy-Körpern in S129-hyperphosphoryliert); Einfluß von Amyloid-Keimen（熟悉阿尔茨海默病患者和唐氏综合症患者）； Einfluß von Oxidationm Streß（氧化 Veränderungen sind im Parkinson-Hirn dokumentiert）。 Hierzu werden wir den Einfluß der Phosphorylierung von as an Ser129 auf dessen Aggregationsneigung in体外和体内（Zellkultur、秀丽隐杆线虫和转基因Mäuse）分析。平行的淀粉样蛋白病理学氧化应激（在超氧化物歧化酶突变中的 Mausmodell eingeführt）和转基因 Mäusen 中的聚集。我们在 Lewy-Körpern 的分子机制中进行了实验，并在帕金森-Erkrankung zu gewinnen 中滚动。