Molekulare Biologie und Pathologische Funktion von alpha-Synuclein bei der familiär vererbten Parkinson Erkrankung

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Neben der Alzheimererkrankung ist der Morbus Parkinson die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Untersuchungen der familiär vererbten Parkinson-Erkrankung zeigten, daß autosomal dominante Mutationen im a-Synuklein(aS)-Gen vorliegen können. Wir haben in der ersten Förderungsperiode aS in menschlichen Zellen und im Gehirn der Maus exprimiert. Wir fanden, daß aS in vivo an Ser129 phosphoryliert werden kann. Die verantwortlichen Phosphotransferasen waren Casein-Kinasen und/oder G-Protein-gekoppelte Rezeptor-Kinasen. Im Nager- und Human-Hirn wurden aS und das nahe verwandte bS in Synaptosomen gefunden. Pan-neuronale und dopaminerge Überexpression von humanem aS (Wild-Typ [wt] sowie Parkinson-assoziierte Mutationen) in Mäusen führte in Analogie zu menschlichen Synukleinopathien zu einer selektiven Akkumulation des transgenen aS in Zellkörpern und Neuriten. Synukleinopathie war biochemisch nachweisbar (das transgene aS war unlöslich in Detergens und resistent gegenüber Proteinase K). Allerdings bildeten sich keine fibrillären, ubiquitinylierten aS-Ablagerungen durch die Expression des aS-Proteins allein. Basierend auf diesen Erkenntnissen wollen wir nun die Entstehung der Ultrastruktur von Lewy-Körpern in vivo und in vitro untersuchen. Neueste klinische Entdeckungen werden beigezogen: Einfluß von S129-Phosphorylierung (aS in Lewy-Körpern in S129-hyperphosphoryliert); Einfluß von Amyloid-Keimen (familiäre Alzheimer-Patienten und Down-Syndrom-Patienten zeigen vermehrt Lewy-Körper); Einfluß von oxidativem Streß (oxidative Veränderungen sind im Parkinson-Hirn dokumentiert). Hierzu werden wir den Einfluß der Phosphorylierung von aS an Ser129 auf dessen Aggregationsneigung in vitro und in vivo (Zellkultur, Caenorhabditis elegans und transgene Mäuse) analysieren. Parallel wollen wir den Einfluß von Amyloid-Pathologie sowie oxidativem Streß (ins Mausmodell eingeführt durch Superoxid-Dismutase-Mutationen) auf die Aggregation von aS in transgenen Mäusen untersuchen. Wir hoffen aus diesen Experimenten Einblicke in die molekularen Mechanismen der Entstehung von Lewy-Körpern und deren Rolle bei der Parkinson-Erkrankung zu gewinnen.