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Mechanism of osteoclastogenesis inhibitory action by interleukin 18

白细胞介素18抑制破骨细胞生成的机制

基本信息

批准号：
09671905
负责人：
UDAGAWA Nobuyuki
金额：
$ 2.3万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09671905/
关键词：
Osteoclast Osteoblast Bone resorption Interleukin 18 Interferon gamma GM-CSF T-lymphocyte Gene targetting mouse

项目摘要

IL-18 inhibits osteoclast (CCL) formation in vitro independent of IFN-gamma production, and this was abolished by the addition of neutralizing antibodies to GM-CSF.We now establish that IL-18 was unable to inhibit CCL formation in cocultures using GM-CSF-deficient mice (GM-CSF-/-). Reciprocal cocultures using either wild-type osteoblasts with GM-CSF -/- spleen cells or GM-CSF -/- osteoblasts with wild-type spleen cells were examined. Wild-type spleen cells were required to elicit a response to IL-18 indicating that cells of splenic origin were the IL-18 target. As T cells comprise a large proportion of the spleen cell population, the role of T cells in osteoclastogenesis was examined. Total T cells were removed and repleted in various combinations. Addition of wild-type T cells to a GM-CSF -/- coculture restored IL-18 inhibition of osteoclastogenesis. Major subsets of T cells, 0D4 and CD8+^+, were also individually depleted. Addition of either CD4^+ or CD8^+ wild-type T cells restored IL-18 action in a GM-CSF -/- background, while IL-18 was ineffective when either CD4^+ or CD8^+ GM-CSF -/- T cells were added to a wild-type coculture. These results highlight the involvement of T cells in IL-18-induced CCL inhibition and provide evidence for a new CCL inhibitory pathway whereby IL-18 inhibits CCL formation due to action upon T cells promoting the release of GM-CSF, which in turn acts upon CCL precursors.

IL-18 在体外抑制破骨细胞 (CCL) 形成，与 IFN-γ 的产生无关，并且通过添加 GM-CSF 中和抗体可以消除这种现象。我们现在确定，在使用 GM-CSF 缺陷型小鼠 (GM-CSF-/-) 的共培养物中，IL-18 无法抑制 CCL 形成。使用野生型成骨细胞与 GM-CSF -/- 脾细胞或 GM-CSF -/- 成骨细胞与野生型脾细胞的相互共培养进行了检查。野生型脾细胞需要引发对 IL-18 的反应，表明脾来源的细胞是 IL-18 的靶标。由于 T 细胞占脾细胞群的很大一部分，因此检查了 T 细胞在破骨细胞生成中的作用。移除总 T 细胞并以各种组合重新补充。将野生型 T 细胞添加到 GM-CSF -/- 共培养物中可恢复 IL-18 对破骨细胞生成的抑制作用。 T 细胞的主要亚群 0D4 和 CD8+^+ 也被单独耗尽。添加 CD4^+ 或 CD8^+ 野生型 T 细胞可恢复 GM-CSF -/- 背景中的 IL-18 作用，而当将 CD4^+ 或 CD8^+ GM-CSF -/- T 细胞添加到野生型共培养物中时，IL-18 无效。这些结果强调了 T 细胞参与 IL-18 诱导的 CCL 抑制，并为新的 CCL 抑制途径提供了证据，即 IL-18 通过作用于 T 细胞促进 GM-CSF 的释放而抑制 CCL 形成，而 GM-CSF 反过来又作用于 CCL 前体。