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抗FKBP12自己抗体の肝移植後の拒絶反応および自己免疫疾患における臨床的意義

抗FKBP12自身抗体在肝移植后排斥反应及自身免疫性疾病中的临床意义

基本信息

批准号：
09877226
负责人：
猪飼伊和夫
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

生体肝移植患者47人及び自己免疫疾患患者126人における抗FKBP12自己抗体の臨床的意義について検討した。生体肝移植患者においては、移植後、拒絶を合併した群では拒絶を合併しなかった群より術前及び術後に高頻度に抗FKBP12自己抗体を認めた。更に術後自己抗体が陽性の症例は、予後が不良であった。また全身性自己免疫疾患患者の約3割に抗FKBPl2自己抗体を認めた。抗FKBP12自己抗体は主としてFKBP12のfunctional domainであるThr^<27>-Phe^<46>を認識していること、FKBP12とFK506、calcineurin、calmudu1in、及びCa^<2+>がpentamerを形成する活性を阻害することが確認された。これらのことより抗FKBP12自己抗体は肝移植後の拒絶及び予後に対する予測因子になり得るとともに、免疫異常の発症メカニズムに関与している可能性が示唆された。一方mouse anti-FKBP12 monoclonalantibody(3F4)はFKBP12のほかにヒト肝硬変及び肝癌組織中で発現が冗進している36kDaの蛋白質をも認識することが判明した。これを分離精製したところこれがinorganic pyrophosphatase(無機ピロリン酸加水分解酵素)であり、しかも酵素活性が失活したもののみが3F4で認識されることが明らかになった。更にこの酵素の基質であるピロリン酸はFKBP12のpentamer形成作用を阻害すること、FKBP12のcis-trans peptidyl-prolyl isomerase活性を亢進させることを発見した。これらのことよりピロリン酸はFKBP12に対してFK506と正反対の作用を有し、本来細胞内においてはピロリン酸がFKBP12の生理学的作用を調節している可能性が示唆された。

Clinical significance of anti-FKBP12 antibodies in 47 patients undergoing liver transplantation and 126 patients with autoimmune diseases In vivo liver transplantation patients, there was a high frequency of anti-FKBP 12 autoantibodies before and after transplantation. After the surgery, the positive cases of antibody were treated with anti-tumor drugs. About 3 percent of patients with systemic immune disorders have anti-FKBP12 antibodies. Anti-FKBP12 antibodies are recognized as active in the functional domain of FKBP12, FKBP12<27><46>, FK506, calcineurin, calmudu1 in, and Ca^2+> pentamer formation. Anti-FKBP12 autoantibodies may indicate the possibility of rejection and prognosis after liver transplantation. A mouse anti-FKBP12 monoclonal antibody (3F4) was found to express a 36kDa protein in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma tissues. The enzyme activity is inactivated. In addition, the enzyme matrix was found to inhibit the pentamer formation of FKBP12 and to increase the cis-trans peptidyl-prolyl isomerase activity of FKBP12. This suggests that FKBP12 may have a positive or negative effect on FK506, and that FKBP12 may have a physiological effect on FKBP12.