神経障害後の脊髄内伝達物質の鎮痛作用機序及び下行性抑制系の経時的変化の検討

神経障害性疼痛の有病率は人口の数％にも及ぶ。社会的損失も大きいため、神経障害性疼痛の機序解明と治療法の確立は極めて重要な課題である。原因として下行性抑制系の機能不全が神経障害性疼痛の重要な機序の一つである可能性が高い。下行性抑制系には青斑核から脊髄後角に投射するノルアドレナリン(NA)作動性と、延髄吻側腹内側核群から脊髄後角に至るセロトニン(5-HT)作動性の2つの経路が知られている。同じ神経伝達物質であるドーパミン(DA)も鎮痛にかかわっていることが分かってきている。申請者らはマイクロダイアリシス法を用いて、ラットの脊髄後角でのNA/5-HTの変化をリアルタイムで測定する方法を開発し、この方法を用いて様々な研究を行ってきた。5-HT/NA再取り込み阻害薬、選択的5-HT再取り込み阻害薬、選択的NA再取り込み阻害薬を静脈内投与し、脊髄後角でのNA/5-HTの変化と痛覚過敏抑制作用との関係を検討した。全ての薬剤が、ラット神経障害性疼痛モデルの痛覚過敏を抑制し、脊髄後角でのNA/5-HTの上昇が、痛覚過敏抑制作用に強く関与していることが示された。さらに申請者はSNLモデルを用いて、脊髄腰膨大部のホモジェネートを作成しNA/5-HT量を測定したところ、SNL作成後2週間では正常ラットに比べてNA/5-HTが増加していた以上より神経損傷後の2週間では下行性抑制系は活性化しており、抗うつ薬は脊髄後角での再取り込み抑制によってさらにNA/5-HTを増加させ、神経障害性疼痛を抑制することが示唆された。これらの実験は神経障害性疼痛の初期を反映していると考えられる。我々の予備実験の結果からは、神経損傷を受けると内因性鎮痛に関わっているNA およびDA の脊髄での含有量が一時的に増加した後に、減少することが分かっている。また、NA に関しては、その神経線維自体の減少も報告されている

神経障害性疼痛の有病率は人口の数％にも及ぶ。社会的損失も大きいため、神経障害性疼痛の機序解明と治療法の確立は極めて重要な課題である。原因として下行性抑制系の機能不全が神経障害性疼痛の重要な機序の一つである可能性が高い。下行性抑制系には青斑核から脊髄後角に投射するノルアドレナリン(NA)作動性と、延髄吻側腹内側核群から脊髄後角に至るセロトニン(5-HT)作動性の2つの経路が知られている。同じ神経伝達物質であるドーパミン(DA)も鎮痛にかかわっていることが分かってきている。申請者らはマイクロダイアリシス法を用いて、ラットの脊髄後角でのNA/5-HTの変化をリアルタイムで測定する方法を開発し、この方法を用いて様々な研究を行ってきた。5-HT/NA再取り込み阻害薬、選択的5-HT再取り込み阻害薬、選択的NA再取り込み阻害薬を静脈内投与し、脊髄後角でのNA/5-HTの変化と痛覚過敏抑制作用との関係を検討した。全ての薬剤が、ラット神経障害性疼痛モデルの痛覚過敏を抑制し、脊髄後角でのNA/5-HTの上昇が、痛覚過敏抑制作用に強く関与していることが示された。さらに申請者はSNLモデルを用いて、脊髄腰膨大部のホモジェネートを作成しNA/5-HT量を測定したところ、SNL作成後2週間では正常ラットに比べてNA/5-HTが増加していた以上より神経損傷後の2週間では下行性抑制系は活性化しており、抗うつ薬は脊髄後角での再取り込み抑制によってさらにNA/5-HTを増加させ、神経障害性疼痛を抑制することが示唆された。これらの実験は神経障害性疼痛の初期を反映していると考えられる。我々の予備実験の結果からは、神経損傷を受けると内因性鎮痛に関わっているNA およびDA の脊髄での含有量が一時的に増加した後に、減少することが分かっている。また、NA に関しては、その神経線維自体の減少も報告されている