活性型/抑制型GATA3複合体の形成と制御メカニズムの解明

阐明活性/抑制性GATA3复合物的形成和控制机制

• 批准号: 26460569
• 负责人: 細川 裕之
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26460569/
• 关键词: GATA3; Th2; アレルギー; IL-5; 翻訳後修飾

GATAファミリーは造血系や心臓、肝臓、腸管などの発生を制御する転写因子で、GATA3は胸腺内でのT細胞の発生とアレルギー疾患発症の要となるTh2細胞の分化を制御している。申請者はこれまでGATA3が機能の異なる複数の複合体を形成し、様々なターゲット遺伝子の発現を活性化または抑制することでTh2細胞の分化をコントロールしていることを明らかにしてきた。本研究では、GATA3が受ける翻訳後修飾に注目し、これまで不明であったGATA3複合体の形成メカニズムを世界に先駆けて明らかにする事を目的とした。本研究により、GATA3のアルギニン残基 (R256, R261)がメチル化修飾を受けている事が明らかになった。アルギニンメチル化修飾を受けたGATA3はTh2サイトカインであるIL-4、IL-5、IL-13のうち、IL-5だけを特異的に誘導できない事が明らかになった。その分子メカニズムとして、アルギニンメチル化GATA3はHeat shock protein 60 (Hsp60)と強く会合し、Hsp60がRNA polymerase IIによるIL-5遺伝子の転写伸長反応を阻害している事が明らかになった。IL-5は好酸球性アレルギー炎症の惹起に重要な因子であり、その制御は新たなアレルギー疾患治療法の開発につながる事と考えられている。アルギニンメチル化状態を疑似したGATA3変異体をTh2細胞に導入する事により、Th2細胞からのIL-5産生が特異的に抑制された事から、GATA3のアルギニンメチル化状態の制御が、より副作用の少ない IL-5特異的なアレルギー疾患治療法の開発につながる事が期待される。

GATA3 plays a role in regulating the development of T cells in the thymus and in regulating the differentiation of Th2 cells, which are essential for the development of diseases. The applicant responded by forming a complex of GATA3-related functional differences, inhibiting the activation of Th2-cell differentiation, and clarifying the process. The purpose of this study is to investigate the formation of GATA3 complex in the future. In this study, GATA3 residues (R256, R261) were found to be involved in a number of modifications. IL-4, IL-5, IL-13 and IL-5 are specifically induced by GATA3 and Th2. GATA3 and Heat shock protein 60 (Hsp60) are closely related to RNA polymerase II, and IL-5 gene expression is inhibited by RNA polymerase II. IL-5 is an important factor in the initiation of acid-induced inflammation and its control. The presence of GATA3-specific IL-5 in Th2 cells is suspected to inhibit the production of GATA3-specific IL-5 in Th2 cells, the presence of GATA3-specific IL-5 in Th2 cells is suspected to inhibit the presence of GATA3-specific IL-5 in Th2 cells, and the presence of GATA3-specific IL-5 in Th2 cells.