高精度診断を可能とする新規高集積型SPECTプローブ群の開発

本研究では、がん特異的に活性が亢進している代謝酵素を標的として、その酵素活性を捉えることで深部がん病変を検出可能な核医学プローブの開発を目的としている。小分子化合物をベースとした核医学プローブの開発を目指し、その「がん組織からのウォッシュアウトが速くシグナル強度が稼げない」という弱点を解決するために、標的酵素との反応により高反応性の中間体を生成し、それらが細胞内のタンパク質などと反応してトラップされることで、がん細胞において高い細胞内滞留性を獲得するような分子設計を行った。ガンマ線放出核種であるヨウ素-125で標識したプローブの合成を達成し、さらに酵素反応実験によって、合成したプローブが標的酵素によって代謝されて目的の中間体を生成していることを確認した。本プローブを培養細胞に対して投与したところ、標的酵素の活性に応じて、細胞内へのプローブの取り込みおよび細胞内での滞留が起こっていることがわかり、本分子設計が細胞に対しても機能することが確かめられたので、担癌モデルマウスを用いたSPECTイメージングへと進んだ。標的酵素活性が高い、または低い細胞を皮下に移植した皮下腫瘍モデルマウスを作製し、その腫瘍内にプローブを直接注入したところ、標的酵素活性の高い腫瘍においてシグナルがより長く残存することわかり、ある程度局所的な環境においては、本プローブの細胞内滞留性獲得メカニズムが機能することがわかった。本結果を受け、微小な播種病巣を持つ腹膜播種モデルマウスに対して本プローブを腹腔内投与したところ、反応したプローブは良く腫瘍に集積する一方で、未反応プローブは速やかに腹腔内から排泄され、微小な病変を高いコントラストで描出することができた。本プローブの腹腔内投与は、腹膜播種の位置情報を伴った精確な診断法として臨床的に応用できる可能性がある。

本研究では、がん特異的に活性が亢進している代謝酵素を標的として、その酵素活性を捉えることで深部がん病変を検出可能な核医学プローブの開発を目的としている。小分子化合物をベースとした核医学プローブの開発を目指し、その「がん組織からのウォッシュアウトが速くシグナル強度が稼げない」という弱点を解決するために、標的酵素との反応により高反応性の中間体を生成し、それらが細胞内のタンパク質などと反応してトラップされることで、がん細胞において高い細胞内滞留性を獲得するような分子設計を行った。ガンマ線放出核種であるヨウ素-125で標識したプローブの合成を達成し、さらに酵素反応実験によって、合成したプローブが標的酵素によって代謝されて目的の中間体を生成していることを確認した。本プローブを培養細胞に対して投与したところ、標的酵素の活性に応じて、細胞内へのプローブの取り込みおよび細胞内での滞留が起こっていることがわかり、本分子設計が細胞に対しても機能することが確かめられたので、担癌モデルマウスを用いたSPECTイメージングへと進んだ。標的酵素活性が高い、または低い細胞を皮下に移植した皮下腫瘍モデルマウスを作製し、その腫瘍内にプローブを直接注入したところ、標的酵素活性の高い腫瘍においてシグナルがより長く残存することわかり、ある程度局所的な環境においては、本プローブの細胞内滞留性獲得メカニズムが機能することがわかった。本結果を受け、微小な播種病巣を持つ腹膜播種モデルマウスに対して本プローブを腹腔内投与したところ、反応したプローブは良く腫瘍に集積する一方で、未反応プローブは速やかに腹腔内から排泄され、微小な病変を高いコントラストで描出することができた。本プローブの腹腔内投与は、腹膜播種の位置情報を伴った精確な診断法として臨床的に応用できる可能性がある。