大腸がんにおける脂肪酸受容体を介した病態進展の解析

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脂肪酸受容体は、食由来脂肪酸をリガンドとするGタンパク共役型受容体（GPCR）であり、脂肪酸をシグナル伝達物質として、全身の生体調節機構を制御する。大腸がんにおいて、ω3系脂肪酸などの多価不飽和脂肪酸が抗腫瘍効果を示すことが複数のグループから報告されている。しかしながら、GPR40・GPR120などの中・長鎖脂肪酸受容体を含む、他の脂肪酸受容体については、腸管の内分泌細胞にその発現が確認されているものの、個体を用いた関与はあまり研究されていない。今年度は、中・長鎖脂肪酸受容体であるGPR40・GPR120に着目し、GPR40・GPR120遺伝子複数欠損マウス（以下：GPR40/GPR120 DKOマウス）を用いたDextran Sulfate Sodium Salt（DSS）を飲水投与およびAzoxymethane（AOM）の皮下投与による大腸がんを誘発モデルにおいて、野生型マウスと比較した高脂肪食負荷試験のがん進展への影響について検討を行った。結果、予想に反してGPR40/GPR120 DKOマウスではDSSおよびAOMによる大腸がんの発症前に、すべての個体が死亡した。その要因は、GPR40による腸管保護作用の欠損により、腸粘膜上皮での炎症性腸疾患症状の発症段階で、個体の生存性が著しく低下していることが推測された。そこで、がん発症モデルとして、マウス乳がん由来E071細胞の乳腺移植による乳がん発症モデルマウスを作成し、同様の検討を行った。その結果、乳がんモデルにおいてGPR40/GPR120 DKOマウスでは野生型マウスと比較して、検剖時に摘出した腫瘍重量が著しく増大していた。以上の結果から、食由来長鎖脂肪酸によるがん進展には、GPR40・GPR120 を介した制御機構が存在することが示唆された。