大腸がんにおける脂肪酸受容体を介した病態進展の解析

结直肠癌脂肪酸受体介导的疾病进展分析

基本信息

批准号：
22KJ1916
负责人：
山口一樹
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1916/
关键词：
がん大腸がん乳がん脂肪酸脂肪酸受容体

项目摘要

脂肪酸受容体は、食由来脂肪酸をリガンドとするGタンパク共役型受容体（GPCR）であり、脂肪酸をシグナル伝達物質として、全身の生体調節機構を制御する。大腸がんにおいて、ω3系脂肪酸などの多価不飽和脂肪酸が抗腫瘍効果を示すことが複数のグループから報告されている。しかしながら、GPR40・GPR120などの中・長鎖脂肪酸受容体を含む、他の脂肪酸受容体については、腸管の内分泌細胞にその発現が確認されているものの、個体を用いた関与はあまり研究されていない。今年度は、中・長鎖脂肪酸受容体であるGPR40・GPR120に着目し、GPR40・GPR120遺伝子複数欠損マウス（以下：GPR40/GPR120 DKOマウス）を用いたDextran Sulfate Sodium Salt（DSS）を飲水投与およびAzoxymethane（AOM）の皮下投与による大腸がんを誘発モデルにおいて、野生型マウスと比較した高脂肪食負荷試験のがん進展への影響について検討を行った。結果、予想に反してGPR40/GPR120 DKOマウスではDSSおよびAOMによる大腸がんの発症前に、すべての個体が死亡した。その要因は、GPR40による腸管保護作用の欠損により、腸粘膜上皮での炎症性腸疾患症状の発症段階で、個体の生存性が著しく低下していることが推測された。そこで、がん発症モデルとして、マウス乳がん由来E071細胞の乳腺移植による乳がん発症モデルマウスを作成し、同様の検討を行った。その結果、乳がんモデルにおいてGPR40/GPR120 DKOマウスでは野生型マウスと比較して、検剖時に摘出した腫瘍重量が著しく増大していた。以上の結果から、食由来長鎖脂肪酸によるがん進展には、GPR40・GPR120 を介した制御機構が存在することが示唆された。

脂肪酸受体是G蛋白偶联受体（GPCR），使用饮食来源的脂肪酸作为配体，并使用脂肪酸作为信号传感器来调节全身性生物调节机制。几个组报告说，多不饱和脂肪酸（例如ω3脂肪酸）在结肠癌中表现出抗肿瘤作用。然而，尽管在肠道内分泌细胞中已经证实了其他脂肪酸受体的表达，包括中链和长链脂肪酸受体，例如GPR40和GPR120，但它们的参与并未得到太多研究。今年，我们专注于中链和长链脂肪酸受体GPR40和GPR120，并检查了高脂饮食耐受性测试对癌症进展的影响，在这种模型中，结肠癌诱导饮用水和皮下施用甲氧基甲烷（AOM）的小鼠使用多种GPR1 20基因（Asppr120 Gr120基因）（a）（aoM）的影响（小鼠）结肠癌。结果，与期望相反，所有个体在因DSS和AOM引起的结肠癌发作之前就死于GPR40/GPR120 DKO小鼠。据推测，GPR40的肠化保护作用的缺陷显着降低了个体在肠道粘膜上皮中炎症性肠病症状发作阶段的存活率。因此，作为癌症诱导的乳腺癌模型是通过小鼠乳腺癌衍生的E071细胞的乳房移植而产生的，并进行了类似的研究。结果，在乳腺癌模型中，与野生型小鼠相比，尸检时切除的肿瘤重量显着增加。以上结果表明，由饮食来源的长链脂肪酸引起的癌症发展中存在GPR40和GPR120介导的调节机制。