Aufklärung des Mechanismus der TCDD-induzierten Aufhebung der Kontaktinhibition in Leberepithelzellen aus der Ratte (WB-F344)

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TCDD (2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin) gehört zu den stärksten Carcinogenen im Tiermodell und wurde 1997 nach jahrelanger kontroverser Diskussion von der IARC als Carcinogen (Gruppe 1) eingestuft. Nach dem derzeitigen Stand der Forschung kann man davon ausgehen, daß TCDD nicht direkt genotoxisch ist, sondern als Tumorpromotor wirkt. Dennoch sind die molekularen und zellulären Wirkungen von TCDD noch weitgehend unverstanden. Wir konnten in vitro zeigen, daß die Behandlung von Leberepithelzellen aus der Ratte (WB-F344-Zellen) mit TCDD zur Aufhebung der Kontaktinhibition des Wachstums sowie zur Foci-Bildung, ein charakteristisches Merkmal transformierter Zellen, führt. In dem vorliegenden Projekt soll deshalb der Mechanismus untersucht werden, der zur Aufhebung der Kontaktinhibition in WBF344-Zellen nach TCDD-Behandlung führt. Da sich zum einen transformierte Zellen durch einen Verlust der Kontaktinhibition auszeichnen und zum anderen chemisch transformierte WB-F344Zellen in vivo Tumore auslösen, stellt dieses Zellkultursystem ein exzellentes Modell dar, um TCDD-Effekte zu studieren. Wir erwarten deshalb von den geplanten Arbeiten wichtige Hinweise zur Aufklärung des Mechanismus der TCDD-induzierten Carcinogenese. Darüberhinaus sollen die Versuche Aufschluß über die physiologische Rolle des Ah-Rezeptors in der Proliferationskontrolle liefern.