Interaktion des Ad12 E1A12s-Tumorantigens mit dem PKA-Holoenzym: Ein neuer Mechanismus zur Aktivierung cAMP-induzierbarer Zielgene durch Adenoviren

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Die Expression der frühen Region E2, die für replikationsrelevante Faktoren kodiert, spielt eine zentrale Rolle bei der Vermehrung von Adenoviren (Ad). Unsere Arbeiten zeigen, daß die Expression der Region E2 des onkogenen Ad12 durch das E1A12SProtein aktiviert wird. Mediator ist ein CRE-Element, an das das E1A12S-Protein durch die Transkriptionsfaktoren CREB-1 und ATF-1 rekrutiert wird. Die anschließende physikalische Interaktion mit dem Kofaktor CBP scheint für die Aktivierung des Promotors essentiell zu sein. Ziel des Projekts ist die Aufklärung des Aktivierungsmechanismus und die Überprüfung seiner Allgemeingültigkeit an anderen CRE-abhängigen Promotoren. Es soll untersucht werden: (1) ob E1A12S die Acetyltranferase-Aktivität von CBP auf dem E2-Promotor reguliert. (2) Da wir erstmalig nachwiesen, daß E1A12S die regulatorischen Untereinheiten der Proteinkinase A (PKA) bindet, soll die Beteiligung dieser Interaktion an der Aktivierung des E2-Promotors, z.B. über einen vermehrten Influx der katalytischen PKA-Untereinheit in den Zellkern, geklärt werden. (3) Die Rolle eines repressorischen Elements im E2-Promotor soll analysiert werden. Hier steht die Identifikation und Charakterisierung von zellulären Faktoren im Vordergrund, die an dieses Element binden.