Bedeutung des vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) bei der physiologischen und pathologischen Wundheilung sowie Möglichkeiten seines gentherapeutischen Einsatzes

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Es ist das Ziel des Teilprojektes, die Rolle des "vascular endothelial growth factor" (VEGF) in der physiologischen und pathologischen Wundheilung zu charakterisieren. Zentraler Punkt ist dabei die Aufgabe, neue molekulare und zelluläre Regulationsmechanismen von VEGF herauszuarbeiten, welche die Grundlage für einen effektiven gentherapeutischen Einsatz von VEGF bei chronischen Wundheilungsstörungen bieten. VEGF unterliegt im chronischen Wundmilieu im Gegensatz zur akuten Wunde einem erhöhten proteolytischen Abbau durch Plasmin mit konsekutiver Einbuße seiner biologischen Aktivität. Es soll nun die zellbiologische und biochemische Konsequenz dieser Plasmin-VEGFInteraktion mittels einer Plasmin-resistenten-VEGF-Mutante charakterisiert werden, die sich durch eine erhöhte Stabilität im chronischen Wundmilieu auszeichnet. Dazu wird neben einer Charakterisierung der Plasminresistenz von VEGF in vitro, in einem Mausmodell mittels in vivo Gentransfer, der Effekte der Überexpression der VEGF-Mutante als auch des VEGF-Wildtyps auf die Wundheilung überprüft. In einem weiteren Ansatz soll zum einen die VEGF regulierende Rolle von sFlt-1, einer löslichen Isoform des VEGF-Rezeptors und bisher einzig bekannter endogener VEGF-Antagonist, präzisiert werden. Zum anderen wird die Interaktion von VEGF mit einer neuen Klasse von Endothelzellspezifischen Angiogenesemediatoren, Angiopoetin- 1/-2 und seiner Rezeptor-Tyrosin-Kinasen Tie-1/-2 in der Wundheilung analysiert.