新しい分化誘導療法剤の開発と分化誘導療法の基礎的研究

新型分化诱导治疗剂的开发及分化诱导治疗的基础研究

• 批准号: 01010074
• 负责人: 穂積 本男
• 金额: $ 8.26万
• 依托单位: Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1989
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1989 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-01010074/
• 关键词: 分化誘導療法; D因子; アルキルエーテル非燐脂質; 分化誘導療法補強剤; シアロ糖化合物; 熱ショック蛋白質; 倍数性骨髄性白血病株細胞; 活性化酸素

分化誘導療法開発のために臨床応用可能な新規分化誘導剤を検索し、分化誘導剤の臨床応用への基礎的諸条件を検討して次の研究成果を得た。 1.新規分化誘導剤の開発:骨髄性白血病細胞(M1)蛋白質性分化誘導因子(D因子)の遺伝子をクローニングし、組換えD因子の生産に成功した(穂積)。また、新規化学合成アルキルエーテル非燐脂質が前骨髄球性白血病細胞に対して強い分化誘導と増殖抑制活性を示すことを見出した(穂積)。 2.分化誘導療法補強剤の開発:TGFーβおよびステロイドホルモンとTNFとの併用(武田)、GーCSFとレチノイン酸との併用(穂積)が骨髄性白血病細胞の分化誘導を増強すること、ハービマイシンAとNGFとの併用が褐色腫細胞の分化誘導を促進することを見出した(水野)。また、正常肺組織から単球性白血病細胞の増殖抑制因子(G1因子)が産生されることを見出し、その性質を明らかにした(穂積)。 3.分化誘導剤の作用機序:GーCSF,GM-CSF,M-CSF,IL-3が好中球および単球機能を活性化すること(高久)、D因子とILー6が骨代謝を修飾すること(須田、穂積)、シアロ糖化合物が細胞膜レセプターを介して骨髄性白血病細胞を合化誘導すること(斎藤)、癌遺伝子(cーmyc)がフレンド白血病細胞の増殖分化を制御すること(帯刀)、熱ショック蛋白質(hsp47)が胚性腫瘍細胞の分化誘導機序に関与すること(永田)を明らかにした。 4.実験動物による骨髄性白血病分化誘導療法の基礎的検討:マウスの倍数性骨髄性白血病株細胞(LLー2)を樹立し、この細胞を用いてin vivoの分化誘導剤に対する反応性と分化誘導剤による白血病マウスの治療効果を明らかにした。また、分化誘導剤耐性のラット骨髄性白血病細胞が宿主マクロファージ由来の活性化酸素によって分化し、増殖が抑制されることを確認した。

This paper presents the results of a study on the development of differentiation induction therapy and its possible clinical application, as well as the investigation of the conditions underlying the clinical application of differentiation induction agents. 1. Development of a new differentiation-inducing agent: Successful production of proteinaceous differentiation-inducing factor (factor D) gene in osteoblastic leukemia cells (M1). The new regulation of chemical synthesis of non-phospholipid in osteoblastic leukemia cells showed strong differentiation induction and proliferation inhibition activity. 2. Development of differentiation induction therapy reinforcing agents:TGF-β and TNF-in combination (Takeda), G-CSF and TNF-in combination (Mizuno) to enhance differentiation induction of osteoblastic leukemia cells, TGF-β and TNF-in combination (Mizuno). The growth inhibitory factor (G1 factor) in normal lung tissues and leukemic cells is produced. 3. Mechanism of action of differentiation inducers: G-CSF,GM-CSF,M-CSF,IL-3 for activation of cytokinin and cytokinin function (Takashi), factor D and IL-6 for modification of bone metabolism (Suda, Hoji), glucide compounds for induction of cytokinin differentiation of osteoblastic leukemia cells, oncogene (c-myc) for inhibition of proliferation and differentiation of leukemic cells, and heat shock protein (hsp47) for induction of differentiation of embryonal leukemia cells (Nagata) 4. Basic study of differentiation induction therapy for osteoblastic leukemia in animals: establishment and use of multiple osteoblastic leukemia cell lines (LL2) in vivo for differentiation induction of osteoblastic leukemia To identify the origin of active cytokines in differentiation and proliferation of osteoblastic leukemia cells.

项目成果

Lowe,D.G.: "Genomic cloning and heterologous expression of human differentiation-stimulating factor." DNA. 8. 351-539 (1989)

Lowe,D.G.：“人类分化刺激因子的基因组克隆和异源表达。”

Motoyoshi,K.: "Recombinant and native human urinary colony-stimulating factor directly augments granulocytic and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor production of human peripheral blood monocytes." Experimental Hematology. 17. 68-71 (1989)

Motoyoshi,K.：“重组和天然人尿集落刺激因子直接增强人外周血单核细胞的粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的产生。”

Suzu,S.: "Enhancing effect of human monocytic colony-stimulating factor on monocyte tumoricidal activity." Cancer Research. 49. 5913-5917 (1989)

Suzu,S.：“增强人单核细胞集落刺激因子对单核细胞肿瘤杀灭活性的作用。”

Hayashi,M.: "A new experimental model for in vivo studies on differentiation and proliferation of leukemic cells using a mouse myeloid leukemia aneuploid line." Leukemia Research. 13. 989-999 (1989)

Hayashi,M.：“使用小鼠骨髓白血病非整倍体系进行白血病细胞分化和增殖体内研究的新实验模型。”

Uehara,Y.: "Irreversible inhibition of v-src tyrosine kinase activity by herbimycin A and its abrogation by sulfhydryl compounds." Biochemical Biophysical Research Communications. 163. 803-809 (1989)

Uehara,Y.：“除草霉素 A 对 v-src 酪氨酸激酶活性的不可逆抑制以及巯基化合物的消除。”