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新しい分化誘導療法剤の開発と分化誘導療法の基礎的研究

新型分化诱导治疗剂的开发及分化诱导治疗的基础研究

基本信息

批准号：
63010082
负责人：
穂積本男
金额：
$ 8.38万
依托单位：
Research Institute for Clinical Oncology, Saitama Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1988
资助国家：
日本
起止时间：
1988 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

分化誘導療法開発のために緊急の研究課題である臨床応用可能な新規分化誘導剤を検索し、分化誘導細胞の臨床応用への基礎的諸条件を検討して次の研究成果を得た。1.新規分化誘導剤の開発:ハービマイシンA(穂積,水野)、ブロメライン(穂積)、インターロイキン6(須田、武田、穂積)、TNF変異体(武田)、ガングリオシド類縁体(斉藤)が諸種の骨髄性白血病細胞に対して強い分化誘導効果と増殖抑制効果を示すことを見出した。2.分化誘導剤の作用機序の解析:マウスのフレンド白血病細胞および骨髄性白血病細胞(M1)の分化誘導機序を解析し、1)赤芽球分化因子(EDF)のフレンド白血病細胞への結合能、受容体の性質(高久)、2)エリトロポエチンのフレンド白血病における反応性の獲得機序(帯刀)を明らかにした。また、3)フレンド白血病細胞の諸種細胞内分化因子(DIF-I、II、III)間の共役反応機序を解析してDIF-IIIがDIF-Iの脱燐酸化反応によって生成することを明らかにした(渡辺)。他方、M1細胞に対する諸種サイトカインの作用機序を調べ1)インターフエロンγ(IFN-γ)及びTGF-βがM1細胞の分化誘導を抑制すること(穂積)、2)INFーγが分化したM1細胞のTNF受容体発現を増強すること(平芳)、3)M1細胞の分化に伴い増加するアクチンゲル化因子がリポコルチン様の性質を示すことを明らかにした(高木)。3)分化誘導耐性白血病細胞のin vivoにおける増殖抑制機序の解析:in vivoで分化誘導耐性のラット骨髄性白血病が宿主動物の活性化マクロファージから産生される活性化酵素によって分化し、増殖が抑制されることを明らかにした(武市)。以上の新知見を基礎に分化誘導剤の臨床応用への可能性を今後検討する。

The urgent research topic for the development of differentiation induction therapy, the possibility of new differentiation induction agents for clinical use, and the basic conditions for clinical use of differentiation induction cells were discussed. 1. The development of new differentiation inducers: A(Hoji, Mizuno), B (Hoji), C (Suda, Takeda, Hoji), TNF allogeneic (Takeda), C (Hoji) are shown for strong differentiation induction and growth inhibition effects in various types of osteoblastic leukemia cells. 2. Analysis of the mechanism of differentiation inducing agents: Analysis of the differentiation inducing mechanism of leukemia cells and osteoblastic leukemia cells (M1); 1) Erythroblast differentiation factor (EDF) binding energy of leukemia cells and properties of receptors (high duration); 2) The reverse acquisition mechanism of differentiation inducing agents in leukemia cells (high duration). Analysis of the co-active reaction mechanism among various intracellular differentiation factors (DIF-I, II, III) in leukemia cells and the production of DIF-III and DIF-I dephosphorylation reaction are clearly described. 1) Inhibition of differentiation induction of M1 cells by IFN-γ and TGF-β; 2) Enhancement of TNF receptor expression by IFN-γ during differentiation of M1 cells; 3) Enhancement of differentiation of M1 cells by IFN-γ; and 3) Characterization of differentiation factors during differentiation of M1 cells (Takagi). 3) Analysis of the inhibitory mechanism of differentiation induced leukemia cells in vivo:In vivo, differentiation induced leukemia cells are activated in host animals. The possibility of clinical application of these new insights as a basis for differentiation is discussed in the future.