Genetische und molekulare Grundlagen selektiver Neurodegeneration im visuellen System von Drosophila melanogaster

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Als genetisches Modell zur Pathophysiologie des Zelltods in neuronalen Systemen wird in diesem Projekt Drosophila melanogaster eingesetzt. Dabei liegt der Schwerpunkt der Untersuchungen auf der Identifizierung und Charakterisierung zweier Mutanten, Vacuolar medulla (Vam) und vacuolar pedunculi (vap), die beide selektive Degeneration im ZNS aufzeigen. Die Vam-Mutante betrifft ausschließlich Teile des visuellen Systems, während vap durch Degeneration der Pedunculi der Pilzkörper charakterisiert war. Die Identifizierung und Charakterisierung der betroffenen Gene ist unterschiedlich weit fortgeschritten: Vam ist genetisch und molekular in einem genomischen Bereich von ca. 18kb eingeengt worden, die dort vorhandenen Transkripte sind bereits sequenziert worden. Der Fokus unserer Arbeiten liegt hier in der Identifizierung der eigentlichen Vam-Mutation und der anschließenden funktionellen Charakterisierung des Gens. Bei der zweiten Mutante, vap, konnte das betroffene Gen mittels P-Element-induzierter Allele bereits identifiziert werden. Es handelt sich um das Drosophila rasGap Gen, ein zu dem Vertebraten p120RasGAP homologes Gen, welches auch in Knockout Mäusen zu neuronaler Apoptose führt. RasGAP ist an der Signaltransduktion von Oberflächenrezeptoren (z.B. RTK's) beteiligt und wirkt inaktivierend auf Ras oder Ras-ähnliche Proteine. RasGAP scheint in Drosophila als synaptisches Protein vorzuliegen. Es ist deshalb von besonderem Interesse an welcher molekularen Signalkette im Bereich der Synapsen RasGAP beteiligt ist und weshalb eine Störung dieses Signals zur Degeneration des ZNS führt.