Molekulare Mechanismen des Sauerstoff-Sensing: Funktionell-genetische Untersuchungen der Sauerstoff-Sensoren in der Maus, im Zebrafisch und im experimentellen Pankreaskarzinom

缺氧会影响新生儿的基因表达：在缺氧诱导因子HIF的激活下，血管内皮细胞表达VEGF并刺激新生儿的生长。Klinisch sind diese Vorgänge bei ischämisch bedingten Erkrankungen und bei Tumorerkrankungen von greßer Bedeutung.除了Sauerstoff-Sensoren分子外，HIF-激活剂也是如此。我们需要的是脯氨酰羟化酶（PHD）-酶，在正常条件下通过HIF的表达。本研究旨在探讨三种PHD-酶（PHD-1，-2，-3）在胚胎发育和肿瘤发生中的作用：韦尔登：1. Es韦尔登genmanipulierte knock-out Mäuse für alle drei PHDenzyme hergestellt und einer phänotypischen Analyse unterzogen. PHD基因的研究在赫兹和赫恩也有很大的特点。2.肿瘤血管生成和肿瘤生长的PHD-酶在实验性胰腺癌中稳定表达。3.在一项基因敲除研究中，Zebrafisch-Modell将研究PHD-酶在胚胎发育中的作用。Sauerstoff-Sensing分子机制的增强可解决HIF治疗抑制（bei nomen）或激活（bei ischämischen Erkrankungen）韦尔登。

Hypoxie beeinflusst die Genexpression betroffener Gewebe in entscheidener Weise: Unter anderem führt die Akkumulation des Hypoxie Induzierbaren Faktors HIF zu einer gesteigerten Expression des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors VEGF und stimuliert so die Neubildung von Blutgefäßen. Klinisch sind diese Vorgänge bei ischämisch bedingten Erkrankungen und bei Tumorerkrankungen von großer Bedeutung. Über die molekularen Sauerstoff-Sensoren, die der HIF-Aktivierung zugrundeliegen, ist wenig bekannt. Wesentliche Bedeutung scheinen die ProlylHydroxilase (PHD)-Enzyme zu haben, die unter normoxischen Bedingungen den Abbau von HIF einleiten. Im beantragten Projekt soll die Funktion der drei bekannten PHD-Enzyme (PHD-1, -2, -3) in der Embryonalentwicklung und Tumorgenese untersucht werden: 1. Es werden genmanipulierte knock-out Mäuse für alle drei PHDEnzyme hergestellt und einer phänotypischen Analyse unterzogen. Die Ausschaltung der PHD-Gene erfolgt sowohl konstitutiv als auch gewebsspezifisch in Herz und Gehirn. 2. Die Bedeutung PHD-Enzyme für Tumorangiogenese und -wachstum wird durch stabile Expression im experimentellen Pankreaskarzinom untersucht. 3. In einer knock-out Studie am Zebrafisch-Modell wird die Funktion der PHD-Enzyme bei der embryonalen Gefäßentwicklung untersucht. Durch die Aufklärung der molekularen Mechanismen des Sauerstoff-Sensing sollen Möglichkeiten zur therapeutischen Inhibierung (bei Malignomen) oder Aktivierung (bei ischämischen Erkrankungen) von HIF erarbeitet werden.