Molekulare Mechanismen des Sauerstoff-Sensing: Funktionell-genetische Untersuchungen der Sauerstoff-Sensoren in der Maus, im Zebrafisch und im experimentellen Pankreaskarzinom

低氧对血管内皮生长因子（VEGF）和刺激因子对血管内皮生长因子（VEGF）和刺激因子对血管内皮生长因子（VEGF）和刺激因子对血管内皮生长因子（VEGF）的影响Blutgefäßen。Klinisch sindiese Vorgänge bei ischämisch bedingten Erkrankungen和bei Tumorerkrankungen von grog ßer Bedeutung。Über die molekularen Sauerstoff-Sensoren, die der HIF-Aktivierung zugrundeliegen, ist wenig bekant。prolyhydroxilase (PHD)-Enzyme zu haben, die under momoxischen Bedingungen den Abbau von HIF einleten。1.在胚胎发育和肿瘤发生研究中，研究人员采用了一种新的方法来研究胚胎发育和肿瘤发生。他的基因操纵基因敲除Mäuse <s:2> r基因敲除PHDEnzyme hergestellt和einer phänotypischen分析细菌。[2] [endusschaltung der ph . d .] [d .]bebedeutung PHD-Enzyme f<s:1> r tumor - gengenese and -wachstum在实验中稳定表达。3. 在斑马鱼的基因敲除研究中-模型鸟死亡功能博士-酶在胚胎中的作用Gefäßentwicklung untersucht。荷兰die Aufklärung der molecular mechanism des sauerstff - sensing sollen Möglichkeiten zur therapeutischen inhibition (bei Malignomen) der Aktivierung (bei ischämischen Erkrankungen) von HIF erarbeitet werden。

Hypoxie beeinflusst die Genexpression betroffener Gewebe in entscheidener Weise: Unter anderem führt die Akkumulation des Hypoxie Induzierbaren Faktors HIF zu einer gesteigerten Expression des Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktors VEGF und stimuliert so die Neubildung von Blutgefäßen. Klinisch sind diese Vorgänge bei ischämisch bedingten Erkrankungen und bei Tumorerkrankungen von großer Bedeutung. Über die molekularen Sauerstoff-Sensoren, die der HIF-Aktivierung zugrundeliegen, ist wenig bekannt. Wesentliche Bedeutung scheinen die ProlylHydroxilase (PHD)-Enzyme zu haben, die unter normoxischen Bedingungen den Abbau von HIF einleiten. Im beantragten Projekt soll die Funktion der drei bekannten PHD-Enzyme (PHD-1, -2, -3) in der Embryonalentwicklung und Tumorgenese untersucht werden: 1. Es werden genmanipulierte knock-out Mäuse für alle drei PHDEnzyme hergestellt und einer phänotypischen Analyse unterzogen. Die Ausschaltung der PHD-Gene erfolgt sowohl konstitutiv als auch gewebsspezifisch in Herz und Gehirn. 2. Die Bedeutung PHD-Enzyme für Tumorangiogenese und -wachstum wird durch stabile Expression im experimentellen Pankreaskarzinom untersucht. 3. In einer knock-out Studie am Zebrafisch-Modell wird die Funktion der PHD-Enzyme bei der embryonalen Gefäßentwicklung untersucht. Durch die Aufklärung der molekularen Mechanismen des Sauerstoff-Sensing sollen Möglichkeiten zur therapeutischen Inhibierung (bei Malignomen) oder Aktivierung (bei ischämischen Erkrankungen) von HIF erarbeitet werden.