骨格筋小胞体のCaチャンネルとその抑制薬

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骨格筋の生理的収縮は、筋小胞体のCaチャンネルの開口により放出されるCaが惹起するものであるが、そのチャンネル開口機序はまだ全く不明である。リアノジン結合蛋白質として単離精製された骨格筋小胞体のCa放出チャンネルは、機能的には生理的Ca放出と全く異なるCaーinduced Caーreleaseの性質を持つが、形態的には生理的なCa放出チャンネルと考えられているいわゆるフット構造と同様の外見を呈する。本研究は、両種のチャンネルの異同を明らかにすることにより、生理的Ca放出機序解明と両種チャンネルの特異的抑制薬開発の基礎確立とを目指している。本年度は以下の新知見を得た。生理的Ca放出はT管の膜電位によって制御されているのであるから、もし Caーinduced Ca releaseチャンネルが実際に生理的Ca放出チャンネルと同一分子であれば、Caーinduced Ca releaseもT管膜電位の影響を受ける可能性がある。実際に、Caーinduced Ca release機構促進の結果として起こるカフェインによるCa放出は、T管膜が正常リンゲル液中で静止電位を保っている時に比べて、Kリンゲル液中で脱分極させた場合の方が、作用濃度曲線が右方に移動し、有意に起こり難いことが分った。この事実が、T管膜の持続脱分極によりT管の膜電位センサ-が不活性化状態になることによるものであって、細胞外液のイオン組成そのものの直接の影響ではないことは、正常リンゲル液中においても、Ca拮抗薬によってT管の膜電位センサ-を不活性化状態に保てば、同様なカフェイン作用の減弱が認められることから分かる。また、そのカフェイン作用が減弱した状態で、細胞内Caイオン濃度を測定してみると決して低くなっていないので、やはりCaーinduced Ca release 自身が起こり難くなっていることが分る。以上の事実は、Caーinduced Ca releaseチャンネル、すなわちリアノジン結合蛋白質と生理的Ca放出チャンネルが同一分子であるという考えを支持する。