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抗がん剤の細胞内代謝および代謝修飾による効果増強と耐性克服に関する研究

通过细胞内代谢和代谢修饰增强抗癌药物疗效和克服耐药性的研究

基本信息

批准号：
02670429
负责人：
小泉晶一
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
财政年份：
1990
资助国家：
日本
起止时间：
1990 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

[はじめに]Methotrexate(MTX)耐性克服を目的として、新しい葉酸代謝拮抗剤であるtrimetrexate(TMQ)とCB3717の薬剤に関して、K562白血病細胞およびMTX耐性K562/MTX細胞を標的としてその抗腫瘍効果を調べ、MTXと比較した。また正常ヒト骨髄球系前駆細胞(CFUーG)に対する細胞毒性も検討した。さらにl型leucovorin(lーLV)投与によるこれら腫瘍細胞の細胞障害減弱と骨髄細胞レスキュ-の程度を検討した。[方法]K562とMTX耐性K562/MTX細胞(2x10^3/ml)を10^<ー8>M〜10^<ー3>M MTX TMQまたはCB3717とともに24時間培養した。その後lーLV(日本レダリ-)を最終濃度で10^<ー6>M〜10^<ー3>M添加し、メチルセルロ-ス(0.8%)を加えて5日間培養し、cloning efficiencyを比較した。正常ヒト骨髄(BM)単核細胞(2x10^5/ml)も抗癌剤と共に24時間培養し、その後lーLVとコロニ-刺激因子(GーCSF、10ng/ml、中外製薬)を添加してさらに14日間培養後、コロニ-形成能(CFUーG)を計数した。[結果]K562細胞とK562/MTX細胞に対するIC_<50>と比較すると、MTXでは100倍以上の耐性が認められたが、TMQとCB3717ではそれぞれ1.5倍、2.2倍であり、耐性度は著明に減少した。骨髄細胞はいずれの抗癌剤に対しても強い耐性を示した。lーLV添加によって腫瘍細胞においてもレスキュ-効果が認められた。K562細胞についてみると、約95%の細胞障害性を示す10^<ー7>M MTXに10^<ー4>MlーLVを添加した場合、40.3%+7.1%にまでcloning efficiencyは回復した。TNQとCB3717における回復率はやや低かった(15.1%+5.0%と27.4%+10.8%)。MTX耐性のK562/MTX細胞ではlーLVレスキュ-率はK562細胞に比較して有意に高かった。骨髄(BM)CFUーGについてみると、MTX耐性を克服する高濃度のMTX、TMQ、CB3717いずれの薬剤に対しても、lーLVは50%以上のレスキュ-率を示した。[結論]TMQ、CB3717はいずれもMTX耐性克服に有効と思われた。一方、lーLV添加により、腫瘍細胞も種々の程度でレスキュ-されることが知れた。BM細胞に対するlーLVのレスキュ-効果は高濃度のTMQやCB3717に対しても強く認められ、以上の結果から、適当な薬剤投与量と投与時間を配慮すれば、TMQやCB3717はlーLVの併用でMTX耐性克服に有効と思われる。

[はじめに]Methotrexate(MTX) resistance overcoming をpurpose として, new しいfolic acid metabolism antagonist であるtrimetrexate(TMQ)とC B3717's anti-tumor effect, K562 leukemia cells and MTX-resistant K562/MTX cells' anti-tumor effect are the target, and MTX's comparison is the same. It is a normal cell of the bone marrow bulb (CFU-G) and a cytotoxic cell. The administration of さらにL-type leucovorin (lーLV) can reduce the degree of cell damage in tumor cells and bone cells. [Method] K562 and MTX-resistant K562/MTX cells (2x10^3/ml) were cultured at 10^<ー8>M~10^<ー3>M MTX TMQまたはCB3717とともに24 time.その后lーLV(日本レダリ-)をFinal concentrationで10^<ー6>M~10^<ー3>M addedし、メチルセルロ-ス(0.8%)をaddedえて5 day cultureし、cloning Efficiency means comparison. Normal bone marrow (BM) mononuclear cells (2x10^5/ml), anti-cancer agent, cultured for 24 hours, LV and stimulating factors (GーCSF, 10ng/ml, Chugai Seisakusho) was added and cultured for 14 days, and the number of cells formed (CFUーG) was counted. [Result] IC_<50> of K562 cells and K562/MTX cells is more than 100 times higher than that of K562/MTX cells. The tolerance level is 1.5 times, the TMQ level CB3717 level is 1.5 times, the level is 2.2 times, and the level of tolerance is 1.5 times and the level is 1.5 times, and the level of tolerance is 1.5 times and 1.5 times, respectively. The anti-cancer properties of bone marrow cells are strong and resistant. lーLV is added to the tumor cells and the effect is recognized. K562 cell type, about 95% of the cell damage is shown in the case of 10^<ー7>M MTX に10^<ー4>MlーLVを added, 40.3%+7.1% of the cloning efficiency means reply. TNQとCB3717 has a low response rate (15.1%+5.0% and 27.4%+10.8%). MTX-resistant K562/MTX cells are the same as LV cells and the rate of K562 cells is relatively high. Bone marrow (BM) CFUーGについてみると, MTX resistance を overcome high concentration のMTX, TMQ , CB3717 いずれの薬剤に対しても, lーLVは50% or above のレスキュ-rate をshows した. [Conclusion] TMQ and CB3717 are effective in overcoming MTX resistance. On the one hand, lーLV added により, tumor cells もkind 々の degree でレスキュ-されることがknow れた. BM cell に対するlーLV のレスキュ-effect は high concentration のTMQ やCB3717 に対してもstrong くめられ、the above results から、 It is effective to overcome the tolerance of MTX by combining the appropriate amount and time of administration of the drug with TMQ, CB3717 and LV.