A reverse genetic approach to define physiologically important functional domains of APP family proteins: analysis in APP/APLP knockout mice

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Ein besseres Verständnis der physiologischen Funktionen von APP wird essentiell sein, um die Misregulation und die pathogenen Mechanismen zu entschlüsseln, die zur Alzheimerschen Krankheit führen. APP ist Mitglied einer Genfamilie, die neben APP, die als APP-like proteins bezeichneten Proteine APLP1 und APLP2 enthält. Wir haben in der Vergangenheit APP- Knockoutmäuse erzeugt, die neben anderen Abnormaliltäten eine ausgeprägte Hypersensitivität gegenüber epileptischen Krämpfen zeigten, was auf eine Rolle von APP in der Dämpfung der neuronalen Erregbarkeit hindeutet. Kürzlich haben wir sowohl APLP1-Einzelknockouts, als auch Doppelmutanten generiert: während eine singuläre Defizienz für ein einzelnes Mitglied der APP-Familie vom Körper toleriert wird, erwiesen sich APLP1/APLP2- und APP/APLP2-Doppelknockouts als perinatal letal, was die essentiellen, jedoch teilweise redundanten Funktionen innerhalb dieser Genfamilie demonstriert. Die zugrundeliegenden Ursachen der Letalität sind jedoch momentan unklar. Da sowohl APP, als auch APLP2, ubiquitär exprimiert werden, wird es entscheidend sein abzuklären, ob die essentiellen biologischen Funktionen der APP-Familie, wie bisher angenommen, primär im Nervensystem zu suchen sind. Darüberhinaus beabsichtigen wir weitere Untersuchungen zur neuroprotektiven Funktion der APP-Genfamilie durchzuführen