肝炎・肝癌自然発症LECラットを用いた肝癌の発生と進展に関する分子病理学的研究

自发性肝炎及肝癌LEC大鼠肝癌发生、进展的分子病理学研究

• 批准号: 04151001
• 负责人: 武市 紀年
• 金额: $ 13.44万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04151001/
• 关键词: LECラット; 肝炎; 肝癌; 銅代謝異常; 活性酸素; D-penicillamine; セルロプラスミン; メタロチオネイン

1.LECラット肝炎発症遺伝子(hts)の検索LECラットにおける肝炎の発症は常染色体劣性遺伝子(hts)によることが明らかとなっている。このhtsは、ヒトWilson病遺伝子と同様にエステラーゼDおよびRB遺伝子との連鎖により、ラット染色体15番目に存在することが明らかとなった。さらに、染色体上の局在およびDNAのクローニングを行なっている。2.銅代謝異常の検索銅の代謝異常に関与する蛋白として、ヤルロプラスミン(CP)およびメタロサイオネインが知られている。LECラットにおけるセルロプラスミンを分析した結果、転写活性部位の2.2Kbpの塩基配列7ヵ所の配列の置換がみられ、そのうち2ヵ所がアミノ酸置換を起す変化であった。しかし、CP遺伝子と肝炎発症との連鎖分析を行なったところ、両者は連鎖していない結果が得られた。3.銅代謝異常と肝癌発生長期生存LECラットのほぼ100%に肝細胞癌を発生する。肝癌発生の源因として、銅代謝異常による銅イオン(Cu^<++>)がフェントン反応により活性酵素を産生し、肝細胞の障害及び突然変異を引き起こすためと考えられる。そこで、銅のキレート剤であるD-penicillamineを投与したところ、肝炎の発症のみならず、肝癌の発生も完全に抑制された。現在さらに、抗酸化作用をもつビタミンEの投与により、肝炎および肝癌の発生を抑制できるか否かを検討している。

1. LEC gene expression of hepatitis virus (hts) and hepatitis virus autosomal recessive gene (hts). This gene is linked to the Wilson disease gene, and is present at chromosome 15. In addition, the chromosome is located in the middle of the DNA spectrum. 2. Abnormal copper metabolism is associated with protein and protein metabolism (CP) and protein metabolism. The results of LEC analysis show that the substitution of the 2.2Kbp base sequence 7 in the active site has been changed, and the substitution of the 2Kbp base sequence 7 in the active site has been changed. The results of linkage analysis of hepatitis B and hepatitis C were obtained. 3. Abnormal copper metabolism and 100% of LEC survival during the growth period of liver cancer lead to the development of hepatocellular carcinoma. Liver cancer is caused by copper (Cu^++>) metabolism, enzyme activity, liver cell damage and sudden changes. D-penicillin is used to inhibit the development of hepatitis and liver cancer. Now, anti-acidification effect can be used to prevent hepatitis and liver cancer.

项目成果

Inaoka,S.,Sugiyama,T.,Taniguchi,N.and Funae,Y: "Expression of cytochrome P-450 in LEC rats during the development of hereditary hepatitis and hepatoma." Carcinogenesis. 14. 117-121 (1992)

Inaoka,S.、Sugiyama,T.、Taniguchi,N. 和 Funae,Y：“LEC 大鼠在遗传性肝炎和肝癌发展过程中细胞色素 P-450 的表达。”

Ono,T.,Abe,S.and Yoshida,M.C.: "Hereditary low level of plasma ceruloplasmin in LEC rats associated with spontaneous development of hepatitis and liver cancer." Jpn.J.Cancer Res.82. 486-489 (1991)

Ono,T.、Abe,S. 和 Yoshida,M.C.：“LEC 大鼠中遗传性低水平血浆铜蓝蛋白与肝炎和肝癌的自发发展相关。”

Takeichi,N.: "“Hepatocarcinogenesis in the LEC rat with hereditary hepatitis"Multistage Carcinogenesis (eds.C.C.Harris et al.)" Japan Sci.Soc.Press,Tokyo, 10 (1992)

Takeichi, N.：““患有遗传性肝炎的 LEC 大鼠的肝癌发生”多阶段癌发生（eds.C.C.Harris 等人）”Japan Sci.Soc.Press，东京，10 (1992)

Yamada,T.,Suzuki,Y.,Agui,T.and Matsumoto,K.: "Elevation of metallothionein gene expression associated with hepatic copper accumulation in Long-Evans Cinnamon mutant rat." Biochem.Biophys.Acta.1131. 188-191 (1992)

Yamada,T.、Suzuki,Y.、Agui,T. 和 Matsumoto,K.：“Long-Evans Cinnamon 突变大鼠中金属硫蛋白基因表达的升高与肝铜积累相关。”

Sone,H.,Maeda,M.,Gotoh,M.,Wakabayashi,K.,Ono,T.,Yoshida,M.C.,et al.: "Genetic linkage between copper accumulation and hepatitis/hepatoma developmetn in LEC rats." Mol.Carcinogen.5. 199-204 (1992)

Sone,H.、Maeda,M.、Gotoh,M.、Wakabayashi,K.、Ono,T.、Yoshida,M.C.等人：“LEC 大鼠中铜积累与肝炎/肝癌发展之间的遗传联系。”