肝炎・肝癌自然発症LECラットを用いた肝癌の発生と進展に関する分子病理学的研究

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北大においてLongーEvans系ラットより分離された近交系LECラットは生後4ケ月令より肝炎を発症し、その後慢性肝炎から胆管線維症を経てほぼ全例肝細胞癌を発生する。遺伝的解析では、LECラットの肝炎発症には常染色体劣性遺伝子htsの関与が明らかにされているが、htsの存在する染色体及びその機能については未だ明らかにされていない。最近、我々はLECラット肝における銅の異常蓄積と、血清中セルロプラスミンの低下を見出した。LECラットでは銅代謝異常による過剰な銅が蛋白と結合することなく、「自由銅」として存在し、DNA傷害を起すものと考えられた。このため、活性酸素によるDNA傷害産物である8ーハイドロオキシグワニン((8ーohーGua)をLECラットの各臓器で経時的に測定したところ、8ーohーGuaレベルは肝炎発症時の4ケ月令で最も上昇しており、慢性肝炎期の8ケ月令でも高値を示していた。このことは、自由銅(Cu^<++>)が肝細胞壊死と肝細胞癌の原因となっていることを示唆している。次に、我々はLECラットの肝発癌過程における癌遺伝子の発現異常について検索した。その結果、肝細胞癌のすべてにおいてcーmyc遺伝子の著明な発現上昇が見られたが、肝の結節あるいは非癌部ではcーmyc遺伝子の発現上昇はみられなかった。慢性肝炎発症LECラットの肝組織ではcーjun遺伝子の著明な発現上昇がみられたが、肝細胞癌発生に伴ないその発現は低下した。一方、ras(Haーras,Kiーras及びNーras)遺伝子の突然変異はLECラット肝組織には、いずれの時期においても認められなかった。これらの実験結果から、LECラットにおいては銅の異常蓄積が、活性酸素の産生を誘導し、肝細胞のDNA傷害をもたらし、最終的には肝癌の発生につながるものと考えられる。