レチノイドによるホルモン依存性癌増殖修飾の分子機構

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本研究はアンドロゲン依存性マウス乳癌(シオノギ癌115)由SC-3細胞を用いてレチノイドによるホルモン依存性癌増殖調節の分子機構の解明を目的とした。SC-3細胞はアンドロゲン刺激により自己増殖因子(AIGF)を誘導し、FGFレセプターに結合する事により増殖促進する事が判明している。さらにAIGF cDNAのクローニングの結果AIGFがFGFファミリーに属する事も明らかになった。レチノイン酸(RA)単独刺激ではSC-3細胞に対する増殖効果は軽微であったが、アンドロゲン依存性増殖は著増した。RAはアンドロゲン存在下でAIGF活性を増加させたことによりRAの作用はAIGFの合成促進に基くと考えられた。そこでretinoic acid receptor(RAR)とandrogen eceptor(AR)が転写レベルでsynergismを形成している事が推定されたため以下の実験を行った。Androgen resposive element(ARE)を含むMMTVのpromoter領域とCAT遺伝子を連結させたMMTV-CATをreporter geneとしてRAをアンドロゲン存在下で刺激したところCAT活性の増加はみられなかった事よりRARとARが直接interactionしてsynergismを起こす可能性は否定された。次にRA responsive element(RER)とAREをCAT遺伝子に連結したものをreporter geneとして用いてもRAとアンドロゲンのsynergismが観察されなかった事より遺伝子のpromoter領域でRARとARがinteractionする可能性も否定的であった。一方アンドロゲン刺激により AIGF mRNAの発現が観察されたが、cycloheximide存在下でその誘導は見られなかった。以上の結果より、アンドロゲンは介在蛋白を介してAIGF mRNAを誘導し、RAは異なる介在蛋白を介しAIGF mRNAの合成を調節していると考えられた。各々の介在蛋白を通してRAとアンドロゲンのsynergismを形成している可能性が示唆された。