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修復酵素メチルトランスフェレースの強力な阻害剤の開発:メチル化抗癌剤の作用増強

开发修复酶甲基转移酶的强效抑制剂：增强甲基化抗癌药物的作用

基本信息

批准号：
04152109
负责人：
幸田光復
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Cancer Research
财政年份：
1992
资助国家：
日本
起止时间：
1992 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

0^6-methylguanine-DNA methyltransferase(MGMT)の強力な阻害剤の構築、および作用機構の解明を目指して、種々の0^6-alkylguanine誘導体を合成した。これら化合物の脱アルキル化速度の検討、およびACNUに対する殺細胞性の増強効果を検討した。その結果、以下の事柄を明らかにした。1)脱アルキル化速度は環の電子状態に依存しており、良い阻害剤を構築するにはプリン環をより電子欠損状態にしてやれば良こと。2)0^6-アルキル基に関しては0^6-ベンジル基が、0^6-メチル基よりはるかに良いアルキルドナーであること。3)0^6-ベンジル基のバラ位の置換基効果はほとんど無いことから、反応はSN1/SN2機構で進行していること。4)MGMT活性を有する培養癌細胞に対しては、0^6-ベンジルグアニン誘導体は20μM,二時間の前処理によりACNUの殺細胞効果を著しく高めこと(用いた細胞により異なるが最高91倍)。5)MGMTの基質となるには0^6-位のアルキル基と2位のアミノ基の両方が必要であること。6)MGMT阻害活性とシスプラチンの殺細胞性の両活性を持つ誘導体、A、の合成を試み、成功した。この化合物は、殺細胞性は認められたが、MGMT阻害活性は弱く、改良が必要である。[所見]研究と目的に向かって、着実に進んできたと思っている。今回の実験を踏まえ、より強力なMGMT阻害活性を有する化合物の構築には、2位アミノ基やN1位は修飾せず、プリン環に強い電子吸引基を導入した化合物を合成すれば良いと考えられ、その線に沿った研究を既に開始している。またベンジル以外のアルキル基(ナフチル、ビフェニル、ビリジルメチル等)の効果についても検討を開始した。MGMT阻害活性と殺細胞性の両活性を有する誘導体の構築には、0^6-ベンジルグアニンとシスプラチンとの復合体を合成すれば良いと考えている。培養癌細胞に対し0^6-ベンジルグアニンの前処理により、ACNUの活性が百倍近くも上がったことは、今後、耐性癌細胞に対する治療とも関連し、将来、臨床にも応用でき得ることが期待される。

0^6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) is a powerful inhibitor of the construction, action mechanism of the 0^6-alkylguanine methyltransferase (MGMT), and a kind of 0^6-alkylguanine inducer is synthesized. The これら compound's deactivation rate is improved, and the およびACNU's anti-cytocidal effect is enhanced by the enhanced effect. The results and the following events are clear. 1) The speed of deactivation, the electron state of the ring, the dependence of the electron state, the good and the inhibitory agentをConstruction するにはプリン环をよりElectronic defective state にしてやれば好こと. 2)0^6-アルキル记に关しては0^6-ベンジルbasedが、0 ^6-メチル记よりはるかに好いアルキルドナーであること. 3) 0^6-ベンジルのバラ position の substitution base effect はほとんど无いことから, reaction ぜはSN1/SN2 mechanism is not carried out していること. 4) MGMT activity is available in cultured cancer cells and 0^6-ベンジルグアニン inducer: 20μM, 2 o'clock The cell-killing effect of ACNU's pre-treatment is high and the cell-killing effect is high (up to 91 times the cell-killing effect). 5) MGMT's base is the base of the 0^6-bit base and the base of the 2-bit base is the necessary base. 6) MGMT inhibits the activity of the cell-killing activity and maintains the inducer, A, and the synthesis test is successful. The compound is not known, the cytocidal properties are not recognized, the MGMT inhibitory activity is weak, and improvement is not necessary. [See what you see] The purpose of the research is かって, and the reason is んできたと思っている. This time, it is a strong のミ験をstepping まえ, a よりstrong なMGMT inhibiting activity をhas する compound のconstruct には, 2-position アミノbase やN1-position は modification せず, The プリンcyclic strong electron attracting group is introduced into the compound, the synthesis is done, and the research on the line is started.またベンジルのアルキルbased (ナフチル、ビフェニル, ビリジルメチル, etc.) The effect of the についても検question is started. MGMT inhibitory activity and cytocidal activity, and the structure of the inducer, 0^6-ベンジルグアニンとシスプラチンとの Complex を合すれば好いと卡えている. Cultivation of cancer cells に対し0^6-ベンジルグアニンのpre-treatment により, ACNU activity が100 times closer to くも上がったIn the future, the treatment of resistant cancer cells will be related to the treatment of resistant cancer cells. In the future, clinical treatment will be used and we will look forward to it.