Application of antisense oligo DNA to uterine cancers.

反义寡DNA在子宫癌中的应用。

基本信息

  • 批准号:
    05557073
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 5.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    1993
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    1993 至 1995
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Uterine cervical cancer is the most common genital malignancy, and a strong association with human papillomaviruses (HPV) has been suggested. Only part of the HPV genome, encoding the E6 and E7 proteins, is consistently retained and expressed in Cancer cells. One important function of the E6 protein is its ability to form a complex with the cellular p53 protein, resulting in an ubiguitin-dependent degradation of the letter. Likewise, the E7 oncoprotein also forms a complex with the cell-encoded Rb protein. In the present study, first of all, we tried to confirm the association of cervical cancer with HPV infection. HPV DNA sequences were present in 43 out of 47 primary cervical cancers (91.5%). One of these cancers contained a p53 gene mutation. In addition, One of the remaining four HPV-negative cancers also contained a p53 mutation. As a result, p53 inactivation either by E6 or p53 gene mutations corresponded to the development of 44 primary cervical cancers (93.6%). We obtained both … More primary and recurrent tumors from 4 cases. In two of these cases, the HPV genomes that were present in an episomal state in the primary tumors were observed to have disappeared in the recurrent tumors. One of these recurrent tumors also contained a p53 gene mutation, which suggested the possibility that p53 inactivation was required in order to maintain the aggressive behavior this cancer either by an HPV infection or by a p53 gene umtation.Antisense oligodeoynucleotides (oligomers) have a critical role for dregs targeted specifically against oncogene. The importance of HPV E6 and E7 has been identified to include the cervical cancer and maintain its phenotype. Thus, we tried to obtain evidence for the inhibitory effects of antisense oligomers to the E6/E7 region of HPV16 on transformed cervical epithelial cell lines. The oligomers greatly reduced both cell numbers and H^3-Thymidine uptake in PHK16 and C4II cells. This potent antiproliferative activity accompanied the suppression of target gene expression. In contrast, the effects on SiHa cells were less remarkable. These inhibitory effects were not accompanied any noticeable inhibition of E7 protein synthesis. Thus, we design more efficient antisense molecules by binding the psolaren that is a strong DNA adduct, to the oligomors. The psolaren-conjugated oligomers showed the strong inhibitory effects on SiHa cells. The psolaren conjugation was able to lessen the concentration into 1/40, that showed the similar degree of growth inhibition, compared to the 20muM phospborothioate oligomers. However, the psolaren conjugated oligomers did not show any inhibitory effect on growth of the normal human epidermal karatinocytes. Less
宫颈癌是最常见的生殖器恶性肿瘤,与人类乳头瘤病毒(HPV)有很强的相关性。只有编码E6和E7蛋白的HPV基因组的一部分在癌细胞中持续保留和表达。E6蛋白的一个重要功能是它能够与细胞内的P53蛋白形成复合体,导致该字母的泛素依赖的降解。同样,E7癌蛋白也与细胞编码的Rb蛋白形成复合体。在本研究中,我们首先试图确认宫颈癌与HPV感染之间的关系。47例宫颈癌中43例HPVDNA序列阳性(91.5%)。其中一种癌症含有p53基因突变。此外,在剩下的四例HPV阴性癌症中,有一例也含有p53突变。结果表明,E6或P53基因突变导致的P53失活与44例(93.6%)原发子宫颈癌的发生有关。我们拿到了两个…4例出现较多原发和复发肿瘤。在其中两个病例中,原发肿瘤中存在的HPV基因组在复发肿瘤中被观察到已经消失。其中一个复发肿瘤还含有P53基因突变,这表明可能需要P53失活才能维持这种肿瘤的侵袭行为,这可能是由于HPV感染或P53基因突变。反义寡核苷酸(寡聚体)对于针对癌基因的残渣具有关键作用。HPVE6和E7的重要性已被确定为包括宫颈癌并保持其表型。因此,我们试图获得针对HPV16E6/E7区反义寡聚体对宫颈上皮细胞株转化的抑制作用的证据。这些寡聚体大大减少了PHK16和C4II细胞的细胞数量和H^3-胸腺嘧啶核苷的摄取。这种强大的抗增殖活性伴随着靶基因表达的抑制。相比之下,对SiHA细胞的影响则不那么显著。这些抑制作用对E7蛋白的合成没有明显的抑制作用。因此,我们通过将作为一种强DNA加合物的psolaren与寡聚体结合来设计更有效的反义分子。Psolaren偶联低聚物对SiHA细胞有较强的抑制作用。与20MuM硫代磷酸盐低聚物相比,Psolaren偶联能将浓度降低到1/40,表现出与20um硫代磷酸盐低聚物相似的生长抑制程度。然而,Psolaren共轭低聚物对正常人表皮Karatincell的生长没有任何抑制作用。较少

项目成果

期刊论文数量(30)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Arima, T: "Malignant trophoblastic neoplasms with different modes of origin." Cancer Genet Cytogenet. 85. 5-15 (1995)
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    2008
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知道了