実験的mononeuropathyにおける,興奮性アミノ酸,カルシウムの関与

Mononeuropathyは、さまざまな原因による末梢神経傷害に起因し発症する疼痛疾患で、その病態発生の機序は未だ解明されていない。本研究では、ラットの疼痛モデルを用い、脊髄における興奮性アミノ酸の受容体(NMDA)を介する作用、すなわち細胞内Ca変化とそれに連鎖する関連酵素Cキナーゼ活性の関与について検討した。ラットを用い、片側の坐骨神経を4箇所不完全結紮した後、経日的(3〜60日間)に同側下肢の熱的(hind-paw withdrawal latency)、および圧刺激(Randal Selitto test)に対する反応を検討したが、疼痛過敏反応の再現性がやや乏しく、その原因を明らかにするため末梢神経、および脊髄の病理所見との関連の検討を重ねている。一方、末梢神経傷害の急性期の変化がその後の痛覚過敏に関与する可能性があり、mustard oil(MO)局所注入による炎症性疼痛モデルを用い、以下の検討を行った。MO注入後、疼痛関連行動(flinching)は、15分より60分間頻繁にみられた。また、支配領域脊髄後角I-II層ではsubstance P(SP)の放出量増加(NK-1:^<125>I-Bulton Hunter SP 受容体結合が25%低下)を伴うブドウ糖代謝が亢進し(20%)、細胞の脱分極を反映するL型Caチャネルの活性化(^3H-PN200-110結合が15%増加)と合わせ、Cキナーゼのtranslocation/activation(^3H-PDBu結合が15%増加)が起きることが分かった。Caチャネル拮抗薬(ジルチアゼム,20mg/kg)、非競合的NMDA阻害薬(MK-801,0.5mg/kg)の全身投与はMO注入後のflinchingを抑制し、Cキナーゼ活性を抑制した。以上のことから、末梢神経傷害後急性期に、NMDA受容体の活性化、細胞内Caの増加、およびそれに連鎖するCキナーゼの活性化という一連の反応が引き起こされ、細胞の長期増強による慢性期の痛覚過敏がもたらされる可能性が示唆された。

Mononeuropathyは、さまざまな原因による末梢神経傷害に起因し発症する疼痛疾患で、その病態発生の機序は未だ解明されていない。本研究では、ラットの疼痛モデルを用い、脊髄における興奮性アミノ酸の受容体(NMDA)を介する作用、すなわち細胞内Ca変化とそれに連鎖する関連酵素Cキナーゼ活性の関与について検討した。ラットを用い、片側の坐骨神経を4箇所不完全結紮した後、経日的(3〜60日間)に同側下肢の熱的(hind-paw withdrawal latency)、および圧刺激(Randal Selitto test)に対する反応を検討したが、疼痛過敏反応の再現性がやや乏しく、その原因を明らかにするため末梢神経、および脊髄の病理所見との関連の検討を重ねている。一方、末梢神経傷害の急性期の変化がその後の痛覚過敏に関与する可能性があり、mustard oil(MO)局所注入による炎症性疼痛モデルを用い、以下の検討を行った。MO注入後、疼痛関連行動(flinching)は、15分より60分間頻繁にみられた。また、支配領域脊髄後角I-II層ではsubstance P(SP)の放出量増加(NK-1:^<125>I-Bulton Hunter SP 受容体結合が25%低下)を伴うブドウ糖代謝が亢進し(20%)、細胞の脱分極を反映するL型Caチャネルの活性化(^3H-PN200-110結合が15%増加)と合わせ、Cキナーゼのtranslocation/activation(^3H-PDBu結合が15%増加)が起きることが分かった。Caチャネル拮抗薬(ジルチアゼム,20mg/kg)、非競合的NMDA阻害薬(MK-801,0.5mg/kg)の全身投与はMO注入後のflinchingを抑制し、Cキナーゼ活性を抑制した。以上のことから、末梢神経傷害後急性期に、NMDA受容体の活性化、細胞内Caの増加、およびそれに連鎖するCキナーゼの活性化という一連の反応が引き起こされ、細胞の長期増強による慢性期の痛覚過敏がもたらされる可能性が示唆された。