日本人における薬物代謝能および体内動態の遺伝的多型性とその臨床応用

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日本人における薬物代謝能を判定するtest drugの探索としてメフォバルビタール(MPB)およびシタロプラム(CTP)について,メフェニトイン(MP)型遺伝多型との関連性を検討した.1.R-MPBの代謝とS-MPの水酸化との関係ヒト肝ミクロゾームを用いた検討より、1)S-MPとR-MPBの水酸化活性との間には極めて高い相関が存在する,2)S-MPとR-MPBは相互に競合的阻害を示す,3)抗CYP2C抗体の添加はR-MPBの水酸化を強く阻害することが明らかとなった.また,MPB(ラセミ体)投与後の体内動態をS-MPの水酸化能が低いpoor metabolizer(PM)と正常なextensive metabolizer(EM)で比較したところ,1)PMではEMに比較しR-MPBの血漿中からの消失は著しく遅延していたが,2)S-MPBの消失には差は認められなかった,3)服用後24時間におけるR-MPBの水酸化体の尿中排泄率はPMがEMの約60分の1を示した.以上より,P-MPBとS-MPの水酸化は同じ酵素によって触媒されており,R-MPBが遺伝多型を示すS-MPの水酸化能を反映する薬物であることが示唆された.2.CTPの代謝に関与するCYP分子種の検討CTPの脱メチル化活性,はS-MPのPMおよびEMから得たと考えられるヒト肝ミクロゾームにおいて差は認められず,S-MPの添加による阻害も受けなかった.一方,S-MPの水酸化はCTPにより競合的に阻害されたことより,脱メチル化以外の代謝経路にS-MPの水酸化酸素が関与している可能性が示唆された.これらの結果は,第67回日本薬理学会年会,日本薬学会第114年会,第9回日本薬物動態学会年会で発表された.