ヒトの薬物代謝における薬物間相互作用の定量的予測法の確立

人体药物代谢中药物相互作用定量预测方法的建立

• 批准号: 08772172
• 负责人: 小林 カオル
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1996
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1996 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-08772172/
• 关键词: 薬物相互作用; 薬物代謝; トリアゾラム; 肝ミクロソーム

薬物間相互作用の多くは代謝部位の阻害に起因するため,他の薬物と併用される可能性の高い薬物についてはin vitroであらかじめ代謝活性への影響を知ることが相互作用発現の軽減に役立つと考えられる.本研究では、多くの薬物と相互作用を示すことが報告されているトリアゾラム(TRZ)をモデル薬物とし,その代謝動態に対するケトコナゾールおよびフルオキセチンの作用を定量的に予測するための検討を行った.ヒト肝ミクロソームを用いた検討により,TRZのα位および4位水酸化活性はケトコナゾールおよびフルオキセチンにより阻害されることが示された.酵素反応がMichaelis-Menten型の反応様式を示す場合,阻害薬による代謝阻害率は阻害薬濃度([I])と阻害定数(Ki)に依存し,[I]/([I])+Ki)として表される.ラット肝ホモジネートに薬物を添加し,遠心後の沈殿画分と上清中の薬物濃度比より求めた肝/水分配比を遊離型血漿中濃度に乗じた値を[I]とし,ヒト肝ミクロソームを用いた検討で得られたKi値から阻害率を算出した.その結果,ケトコナゾールについてはin vivoで認められるTRZのクリアランスの低下率とほぼ等しい値が得られた.一方,フルオキセチンについては,阻害率がクリアランスの低下率よりも低値を示した.フルオキセチンの主代謝物であるノルフルオキセチンもTRZの代謝活性に対して強い阻害作用を示したため,ノルフルアキセチンによる阻害についても加味したがクリアランスの低下率とは一致しなかった.以上の結果より,ヒトの場合にはケトコナゾールの併用によるTRZのクリアランスの低下率は代謝阻害率と比較してほぼ一致することが示された.しかし,フルオキセチンについては今後,肝/水分配比以外の阻害薬濃度を補正する因子について検討する必要があると考えられた.これらの結果は,第11回日本薬物動態学会にて発表された.

The interaction between many substances is the cause of the inhibition of metabolic sites, and the possibility of the combination of other substances is high. This study was conducted to investigate the quantitative prediction of the effects of multiple drug interactions on metabolic dynamics of multiple drug interactions (TRZ). TRZ α-and TRZ 4-position hydration activity is the result of a series of experiments on TRZ α-and TRZ 4-position hydration activity. In the case of Michaelis-Menten-type enzyme reaction, the metabolic inhibition rate depends on the inhibition concentration ([I]) and the inhibition value (Ki),[I]/([I])+Ki). The concentration ratio of the compound in the supernatant after centrifugation was calculated. The concentration ratio of the compound in the supernatant was calculated. As a result, TRZ has a low rate of degradation and a high level of degradation in vivo. On the one hand, the resistance ratio is low, and the resistance ratio is low. The metabolic activity of TRZ is strongly inhibited by the main metabolite of TRZ, and the inhibition rate of TRZ is decreased by the main metabolite of TRZ. The above results show that TRZ has a lower metabolic resistance rate and a higher metabolic resistance rate in both cases. In the future, factors other than the liver/water ratio are necessary to correct the concentration of harmful substances. The 11th Japanese Society for Biological Dynamics (JSPD) was founded in 2001.