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ヒトCYP2C分子種の発現調節機構の差異および個人差に関する研究

人类CYP2C分子种类表达调控机制差异及个体差异研究

基本信息

批准号：
17790112
负责人：
小林カオル
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790112/
关键词：
CYP2C9 CYP2C19 HNF4 転写プロモーター個人差 COUP-TF 核内受容体プロモーヒト肝 mRNA

项目摘要

本研究では、CYP2C9とCYP2C19の発現調節機構を比較検討することにより、CYP2C分子種の発現量に個人差を生じる要因となる因子を同定し、その調節因子とCYP2C分子種発現量の個人差との関連性について明らかにすることを目的とした。平成18年度の検討より、HNF4αがヒト成人肝におけるCYP2C9およびCYP2C19の発現量の差異を規定する重要な因子の1つである可能性が示唆された。しかし、HNF4α結合サイトの配列がCYP2C9およびCYP2C19遺伝子間で完全に一致していたことから、両遺伝子のHNF4αによる転写活性化の違いを説明し得る新たな領域を調べた。HNF4αによるCYP2C9遺伝子プロモーターの活性化には既知のHNF4a結合サイトよりさらに上流20 bpが必要であった。この領域の近傍配列をターゲットとしてゲルシフトアッセイを行い、HNF4αが結合する新たなDR1配列を見出した。このDR1配列に変異を導入することにより、HNF4αによる転写活性化の減弱を確認した。このDR1配列は対応するCYP2C19遺伝子の配列とは3塩基異なっており、この3塩基の違いが両遺伝子のHNF4αによる転写活性化の違いを生じる原因であることが示唆された。さらに、COUP-TFIIがHNF4αによるCYP2C9遺伝子プロモーターの活性化を相乗的に増強させることが明らかとなった。これらの結果より、COUP-TFIIはHNF4αによるCYP2C9の発現を正の方向に制御することが示唆された。以上より、HNF4αとCOUP-TFIIがヒト肝におけるCYP2C9とCYP2C19の発現量の差異を規定する重要な因子であり、これらがCYP2C9の発現量の個人差を生じる要因となると考えられた。

The aim of this study was to investigate the regulatory mechanisms for CYP2C9 and CYP2C19 production in comparison with each other, and to determine the correlation between individual differences in CYP2C production and individual differences in CYP2C production. The results of the 18-year review of HNF-4α in adult liver indicate the possibility of determining the difference in CYP2C9 and CYP2C19 levels among important factors. The binding of CYP2C9 and CYP2C19 to HNF4 α is completely consistent with the binding of CYP2C9 and CYP2C19 to HNF4 α, and the binding of CYP2C9 and CYP2C19 to HNF4 α is completely consistent with the binding of CYP2C9 and CYP2C19 to HNF4 α. HNF4 α-CYP2C9 gene activation is necessary for the known HNF4a binding site. The new DR1 configuration is shown in the near future. This DR1 alignment is different from the introduction of HNF4 α and the reduction of HNF4 α activity. The DR1 sequence is related to the CYP2C19 gene sequence and the HNF4 α sequence of the CYP2C19 gene. The activity of CYP2C9 gene in HNF4 α was enhanced by COUP-TFII. The results showed that COUP-TFII could inhibit the development of CYP2C9 in HNF4 α. The above factors are important for determining the differences in CYP2C9 and CYP2C19 production between HNF4 α and COUP-TFII.